Archief

Antwoord: nee, vooralsnog zijn er geen aanwijzingen, laat staan bewijs, voor een afwijkende indicatie voor de toediening van een griepprik bij patiënten behandeld met clozapine.
Ten tweede: In het geneesmiddelen Bulletin wordt evenmin therapie met clozapine opgegeven als indicatie voor toediening van de griepprik: D. Bijl. Werkzaamheid en effectiviteit van influenzavaccinatie. Gebu 2011;45:109-117. Zie: http://gebu.artsennet.nl/Archief/Tijdschriftartikel/Werkzaamheid-en-effectiviteit-van-influenzavaccinatie-1.htm

Het belangrijkste gevaar van splenectomie is het ontstaan van ernstige infecties, zoals die met haemophilus, meningococcus of pseudomonas bacterie. Een agranulocytose wil je dus zeker niet graag bij een dergelijke patiënt hebben. Patiënten en behandelaars moeten zich dit goed realiseren.
Indien om valide redenen een splenectomie is geïndiceerd of als verricht, dan gelden de volgende praktische adviezen:
Waar mogelijk: vaccinatie.
Bij koorts:
koorts kan wijzen op agranulocutose. Dus in ieder geval bij koorts altijd bepaling van totaal aantal leucocyten en aantal neutrofiele granulocyten.
Koorts aan ook wijzen op een ernstige infectie zonder agranulocytose. Daarom altijd z.s.m. behandeling met antibiotica starten.
Een ander punt bij koorts is dat bekend is dat de clozapine spiegel fors kan stijgen ten gevolge van verminderde afbraak o.i.v. door koorts geproduceerde interleukinen. Dalend bewustzijn kan in dat geval een teken zijn van clozapine intoxicatie Wat men bij een dergelijke overdosering ook vaak ziet is ataxie en speekselvloed. Roken compliceert de zaak extra: indien een patiënt onder invloed van koorts/infectie zich minder prettig voelt en daarom stopt met roken, dan kan de clozapine spiegel hierdoor nog extra stijgen. Wees daar – ook bij patiënten zonder complicerende splenectomie- altijd alert op.

1. Uitgaande van de wettelijke verplichting in deze periode, met verhoogde kans op het ontstaan van leucocytendaling, leucopenie of eventueel agranulocytose, kunnen wij niet anders dan het voornemen van het achterwege laten van leucocytencontroles ten stelligste afraden.
2. Daar komt nog een tweede punt bij: wanneer men betoogt dat men zal ingrijpen op het moment waarop klachten en/of klinisch symptomen zoals keelpijn, koorts of andere tekenen van infecties optreden, dan ziet men een belangrijk punt over het hoofd, namelijk dat de ondergrens, waarbij de verplichting geldt om de clozapine te staken ligt op 1500×109/ml neutrofiele granulocyten, terwijl klachten vaak pas optreden bij een substantieel lager aantal, namelijk 500×109/ml. Kortom: wanneer men vaart op klinische symptomatologie, dan loopt men achter de feiten aan, met eventueel fatale gevolgen.
3. Op www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/slides/3959S1_02_C-Novartis-Kumar.ppt zijn de precieze risico’s op een agranulocytose gedurende de eerste 18 weken na te zien. Uit de literatuur is bekend dat tussen 5%-16% van de patiënten met agranulocytose hieraan overlijden. Over de incidentie van agranulocytose dient vermeld te worden dat de feitelijke incidentie hoger ligt dan het vastgestelde en bij Kumar vermelde aantal gevallen. De reden hiervoor is gelegen in het feit dat sommigen van de patiënten die granulopenie ontwikkelden en om die reden met clozapine stopten, bij ongewijzigd beleid wel degelijk een agranulocytose ontwikkeld zouden hebben.
4. Wij stellen voor om gebruik te maken van technieken ontwikkeld in de kindergeneeskunde en neonatologie, namelijk de vingerprik.
De telling van de witte bloedlichaampjes gebeurt in het algemeen uit veneus bloed, maar is ook mogelijk uit capillair bloed (vingerprik) waarbij enkele druppels bloed worden opgevangen in bijv. de Microtainer van de firma Beckton en Dickinson. Binnenkort is een apparaat op de markt te verwachten van de firma Hemocue, voor een leucocytenbepaling + diff uit een vingerprik, ter plaatse (point of care). De Clozapine Plus Werkgroep doet onderzoek met dit apparaat.
5. Een benadering die het over een geheel ander boeg gooit is vergoeding: soms helpt het om de patiënt tot een bloedafname te verleiden, bijvoorbeeld met enige vorm van beloning. Dat kan patiënten over een barrière heen helpen.

In de richtlijn – hoofdstuk toelichting, paragraaf hematologie, staat hierover het volgende vermeld: ‘ Het risico op agranulocytose vermindert exponentieel. Het clozapineregister in de VS met meer dan 100.000 patiënten toont een risico op agranulocytose per 1000 patiëntjaren van (tussen haakjes de cijfers van een tweede, meer recent cohort) 6,76 (3,25) tot de 18de week, 0,40 (0,37) tussen week 19 en 52, en 0,39 (0,11) vanaf week 52. Het risico op overlijden ten gevolge van een agranulocytose bij staken van de vierwekelijkse leukocytencontrole na het eerste jaar behandeling met clozapine wordt op 0,01 tot 0,38/1000 patiëntjaren geschat. In het tweede halfjaar van de clozapinebehandeling zijn de risico’s op een agranulocytose ongeveer twee keer zo groot. Ter vergelijking: Nederlandse ingezetenen hadden in 2003 een risico op dood door een privé-ongeval, een ongeval in het verkeer of op het werk van 0,15 resp. 0,06 en 0,07/1000. De ClozapinePlusWerkGroep is daarom van mening dat –als de wilsbekwame, geïnformeerde patiënt dit nadrukkelijk wenst- vanaf het tweede halfjaar clozapinebehandeling van de bloedbeeldcontroles kan worden afgezien. Denk aan een gedocumenteerd informed consent. Verstandig is ook een risico analyse op te nemen in het dossier (argumenten “pro” versus “contra” en gevaren, welke afweging tot een besluit leidt). Onmiddellijke controle van de leukocyten bij klinische verdenking op agranulocytose blijft echter nodig. Ook bij staken van de reguliere bloedbeeldcontroles blijft laagfrequente bepaling, bijv. vier keer per jaar, nog steeds zinvol, omdat langzame progressieve leukocytendalingen hiermee nog kunnen worden opgespoord.’
Een heel ander punt is, dat het wenselijk blijft om patiënten op clozapine regelmatig, tenminste 4 keer jaar, te blijven zien. Hiervoor bestaan ten minste 3 redenen:

1. Controle op en waar nodig tijdige behandeling van andere bijwerkingen dan leucopenie/agranulocytose. Te denken valt aan gewichtstoename, ernstige obstipatie of speekselvloed.
2. Clozapine kan hyperglycemie en/of dyslipidemie veroorzaken, waarvoor eveneens labcontroles noodzakelijk zijn.
3. Controle van de plasmaspiegel i.v.m. therapie(on-)trouw, bewaken van de bovengrens, vastleggen van de grens van de therapeutische waarde en indien nodig beoordelen van de mogelijkheid van dosisverhoging.

Alle internationale richtlijnen verbieden het hernieuwd gebruiken van clozapine, nadat een granulopenie is ontstaan. U moet zich dat realiseren. Soms/vaak is clozapine echter het enige werkzame antipsychoticum en is de patiënt zeer belemmerd in het functioneren, waardoor herstel in brede zin onmogelijk is. Na afweging van de risico’s en de levenskwaliteit kan in sommige gevallen een hernieuwde therapie met clozapine worden gestart, vooral met additie van lithium als extra bescherming tegen leucopenie. Lithium stimuleert waarschijnlijk de endogene groeifactor waardoor het de aanmaak van witte cellen stimuleert.
Tevens valt frequente leucocyten conctrole, d.w.z. 2x/week, aan te bevelen, ten minste in de eerste zes weken en bij voorkeur tot aan het eind van de kwetsbare periode die voor Europa is vastgesteld op de eerste 18 weken van de behandeling.
Documenteert u vooral al uw afwegingen en uw risicotaxatie in het dossier en overlegt u met een deskundige collega.

Binnen de CPW hebben we hierover twee enigszins uiteenlopende meningen die we in onderstaande tekst bespreken.
De eerste luidt als volgt: qua effectiviteit bestaat er geen verschil tussen de onderzochte SSRI’s (Richtlijn Angststoornissen; Cochrane 2007). Een speciale reden om voor fluvoxamine bij OCD te kiezen ontbreekt derhalve. Omdat voor de medicamenteuze behandeling van OCD eerder hoog dan laag moet worden gedoseerd, behoeft de clozapine spiegel bij combinatie met fluvoxamine extra aandacht. De clozapine spiegel kan namelijk fors stijgen. Op grond daarvan luidt het advies om bij voorkeur een SSRI te kiezen met weinig of geen interactie met clozapine, d.w.z. die CYP 1A2 niet remt.
Wel is ons gerapporteerd dat bij een hoge dosis fluvoxamine (200 tot 300mg/dag) de OCD klachten sterk kunnen verbeteren.

I. De redenering pro de combinatie van clozapine met depot luidt als volgt:

1. Uitgangspunt is dat er sprake is van ten minste enig aantoonbaar gunstig effect van de depotmedicatie op de toestand van de patiënt. Daarmee heeft het depot een beschermende werking wanneer de patiënt op eigen initiatief, buiten medeweten van de behandelend psychiater om, de clozapine staakt. Dit argument vervalt uiteraard wanneer vaststaat dat het depot aantoonbaar geen enkel gunstig effect heeft: in dat geval is het gerechtvaardigd om het depot bij een gevaarlijke forensische patiënt weg te laten. Echter, wij vermoeden dat maar weinig forensische psychiaters met zekerheid bij hun patiënt deze conclusie (durven) trekken.
2. Een tweede, niet onbelangrijk aspect heeft te maken met de inschatting door de CPW van psychiaters in de forensische psychiatrie namelijk dat het andere standpunt, inzetten op clozapine monotherapie, afschrikt. D.w.z. als het standpunt luidt: óf clozapine monotherapie óf geen clozapine, zou het gevolg hiervan zijn dat veel forensische patiënten helemaal geen clozapine (als additie) zouden krijgen en dat is precies tegenovergesteld aan wat de CPW beoogt.

Voor de keuze van het depot (naast clozapine) zijn geen harde voorkeuren te formuleren. Combinaties van antipsychotica, waarvan 1 clozapine, zijn wel onderzocht in diverse trials. Dat betrof niet de toedieningsvorm “depot”, maar dat is waarschijnlijk niet relevant voor de praktijk. Ons beperkend tot antipsychotica die in depotvorm te verkrijgen zijn, dan geldt dat risperidon in een aantal RCT’s is onderzocht, met wisselende resultaten, evenals diverse oude antipsychotica. In meta-analyses blijkt dat combinatietherapie statistisch significant beter werkt dan monotherapie, maar de verschillen zijn gering. In een individueel geval is het aannemelijk dat een combinatie van clozapine met een antipsychoticum met een farmacologisch ander bindingsprofiel het meeste kans op succes heeft.

II. De redenering tegen de combinatie van depot met clozapine kent drie peilers.

1. Wanneer depotmedicatie therapeutisch gezien onwerkzaam is, dan betekent dit niet automatisch dat ze ook geen enkel effect sorteren op het functioneren, beter gezegd dysfunctioneren, van de patiënt. Te denken valt aan:
   • negatieve effecten door een ‘farmacogenetische dysforie’, voor het eerst in de jaren 80 door Van Putten beschreven en door Carlsson als argument gebruikt om laag te doseren (Carlsson, ontdekker van het dopaminesysteem kreeg hiervoor in 2000 de Nobelprijs voor de Geneeskunde)
   • akathisie en daardoor veroorzaakte of toegenomen agressieve gevoelens en/of gedrag.
2. Combinatie van verschillende anticholinerg werkende middelen vergroten de kans op het ontstaan van obstipatie en complicaties zoals ileus. Het maakt daarbij natuurlijk niet uit of het gaat om anticholinerg werkende antipsychotica, zoals clozapine en olanzapine, en/of om anticholinerge somatische (co-)medicatie.
3. Therapie(on)trouw. Indien er een indicatie voor clozapine bestaat, therapieresistentie, agressie of middelenmisbruik, dan is er bijna altijd ook sprake van een probleem met de therapietrouw.

Bij agressiviteit en/of impulsregulatieproblematiek komt, zo blijkt uit observationeel onderzoek, herstel vaak binnen enige weken tot stand. Aanmerkelijke verbetering kan helaas veel langer op zich laten wachten, maanden tot soms jaren. Al die tijd kan de motivatie voor therapietrouw gering blijven.

Opties voor therapie(on)trouw zijn a) inname medicatie onder toezicht, b) GOV, c) clozapine drank of d) dwangmedicatie:

A. Inname medicatie onder toezicht.
Deze optie wordt bekend verondersteld. Om te voorkomen dat pillen intra-oraal bewaard worden om ze later uit te spugen moet het toezicht minstens 15 minuten duren. Dezelfde voorzorgsmaatregenlen als bij C genoemd zijn nodig.

B. Clozapine als drank.
Idem als a) maar dan als drank, te bestellen bij b.v. ZALV apotheek in Venray. (www.zalv.nl). Er zijn ook clozapine tabletten die goed oplosbaar zijn in vloeistoffen, verkrijgbaar bij de Apotheek Haagse Ziekenhuizen (www.apotheekhaagseziekenhuizen.nl).

C. Om te voorkómen dat de pil intra-oraal bewaard en later, buiten het gezichtsveld van de verpleging om, uitgespuugd kan worden, is de strategie ´gemalen op vla´ ontwikkeld als middenweg tussen dwang en drang. De patiënt weet en ziet echter wel dat er clozapine op de vla of Yoghurt of appelmoes zit (de keus van het medium is uiteraard aan de patient). Na inname worden de patiënten indien nodig ‘oog in oog’ begeleid, waarbij voor sommigen de sanitaire ruimte dicht moet zijn in verband met braken teneinde de medicatie alsnog uit te spugen. In desbetreffende kliniek wordt dan gezellig samen TV gekeken of een spel gespeeld. Clozapine wordt 1xdd in de avond verstrekt. De dosering wordt zeer langzaam opgebouwd en de dosis wordt laag gehouden om de kans op bijwerkingen zo klein mogelijk te houden. Door dit beleid is een groep van ongeveer 40 patiënten in 4 jaar tijd vanuit een situatie van continue opsluiting zodanig hersteld dat geen van hen nog een gesloten setting nodig heeft.

D. Intramusculaire toediening van clozapine onder dwang.
Bij een groep zeer zieke patiënten (1) is gebleken dat dit een zinvolle interventie kan zijn. Intramusculaire toediening van clozapine is mogelijk maar in eerste instantie voor de patiënt pijnlijk en in tweede instantie voor het team moeilijk te verdragen.

(1) Schulte PFJ, Stienen J, Bogers J, Cohen D, Dijk D van, Lionarons WH, Sanders SS, Heck AH. Compulsory treatment with clozapine: a retrospective long-term cohort study. Int J Law and Psychiatry 2007; 30: 539 -545.

Voor de behandeling van sialorrroe die niet reageert op beiderzijds 1 druppel atropine 1% druppel, bestaan verschillende mogelijkheden:
1. Dosisverhoging van de atropine druppels. Dit kan op twee manieren:
a) door een sterkere concentratie te kiezen: 10 mg/ml i.p.v. 1 mg/ml
b) door verhoging van de dosis, tot 2xdaags 2 druppels van 1 mg/ml.
In beide gevallen moeten het effect van de dosisverhoging beoordeeld worden op therapeutisch effect en op verdraagbaarheid.
Het vervelende is dat atropine een korte halfwaardetijd heeft zodat er, als je het ‘s avonds geeft, een rebound effect kan optreden in de vroege ochtend.
2. Andere leden van de werkgroep zien baat bij de scopolamine pleister. Gunstige ervaring met ipatropium hebben wij in de Clozapine Plus Werkgroep persoonlijk niet opgedaan.
3. Er wordt een onderzoek gestart naar het effect en de verdraagbaarheid van glycopyrolaat. Dit middel is in Nederland als drank verkrijgbaar is. Voordeel van glycopyrolaat is dat er geen centrale effecten optreden zoals dat wel met biperideen tabletten het geval is. Een vergelijkend onderzoek naar centrale effecten van locaal toegediend atropine en glycopyrolaat is ons niet bekend.