Download de richtlijn als pdf document (.pdf) of als word document (.doc).

Disclaimer voor de Engelse versie:

The editors of the GUIDELINE FOR THE USE OF CLOZAPINE take the greatest care to provide up-to-date and accurate information. Nevertheless, mistakes and omissions cannot be entirely excluded. No rights devolve from the information provided. The editors and other providers of information in this guideline accept no responsibility for the content of this guideline or for the information provided therein; neither do they accept responsibility for possible damages which may derive from the use of the information of
this guideline.

Nederlandse disclaimer:

Aan de totstandkoming van de RICHTLIJN VOOR HET GEBRUIK VAN CLOZAPINE is de uiterste zorg besteed. Voor informatie die nochtans onvolledig of onjuist is opgenomen, aanvaarden de auteurs en de ClozapinePlusWerkGroep geen aansprakelijkheid. Voor eventuele verbeteringen van de opgenomen gegevens houden zij zich gaarne aanbevolen.

Woord vooraf
Clozapine is een medicijn met een bijzondere, onvervangbare plaats in de psychofarmacotherapie. De meeste artsen behandelen slechts enkele patiënten met clozapine en bouwen daardoor weinig ervaring met dit middel op. Bovendien kent clozapine zeldzame en buitengewone risico’s. Dit leidt tot onterechte terughouding bij de indicatiestelling, tot nadeel van vele patiënten. Omdat er geen evidence based alternatief voor clozapine bestaat, moet dit middel
langdurig oraal gegeven worden. Dit vraagt extra veel van de therapeutische relatie en samenwerking tussen voorschrijver en patiënt.

De voorliggende richtlijn beoogt aanbevelingen en handelingsinstructies ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering bij de behandeling met clozapine te geven. De achtergrondinformatie van deze richtlijn en antwoorden op detailvragen zijn te vinden in de toelichting aan het eind van deze richtlijn. In individuele gevallen mag of moet (gemotiveerd) van de richtlijn worden afgeweken.

Deze richtlijn berust op resultaten van wetenschappelijk onderzoek, eigen ervaring en meningsvorming in de ClozapinePlusWerkGroep, een werkgroep van psychiaters en andere professionals als internist, apotheker of algemeen arts die zich toeleggen op behandeling van patiënten met therapieresistente psychotische stoornissen

RICHTLIJN VOOR HET GEBRUIK VAN CLOZAPINE

Van de Clozapine Plus Werkgroep
Versie 05-02-2013

I) INSTELLEN OP CLOZAPINE

Ib) Indicaties

1. Therapieresistente positieve en negatieve symptomen bij schizofrenie, niet reagerend op minimaal twee verschillende antipsychotica, waaronder een tweede generatie antipsychoticum, in adequate dosering en gedurende voldoende lange tijd (eventueel eerder in bijzondere gevallen).
2. Onbehandelbare extrapiramidale bijwerkingen op antipsychotica, ook bij twee tweede generatie antipsychotica waarvan een quetiapine is.
3. Onbehandelbare tardieve dyskinesie en tardieve dystonie, bij dwingende indicatie tot het gebruik van antipsychotica.
4. Psychotische aandoeningen die optreden tijdens het beloop van de ziekte van Parkinson, in gevallen waar standaardtherapie heeft gefaald.
5. Recidiverend suïcidaal gedrag bij therapieresistente en niet-resistente schizofrenie en schizoaffectieve stoornis.
6. Therapieresistente schizofrenie bij kinderen en adolescenten, niet reagerend op minimaal twee verschillende antipsychotica, waaronder een tweede generatie antipsychoticum, in adequate dosering en gedurende voldoende lange tijd.
7. Therapieresistente schizoaffectieve stoornis, bipolaire stoornis en depressieve stoornis met psychotische kenmerken.
8. Therapieresistente agressie bij schizofrenie of schizoaffectieve stoornis.
9. Therapieresistent middelenmisbruik/afhankelijkheid bij schizofrenie of schizoaffectieve stoornis.
10. In uitzonderlijke gevallen: therapieresistente agressie en/of automutilatie bij borderline persoonlijkheidsstoornis, autisme, ernstige zwakzinnigheid of jeugdigen met een gedragsstoornis.

Clozapine is voor de indicatie 1, 2, 3 en 4 in de Europese Unie geregistreerd, voor indicatie 5 in de VS. (invoegen tabel)

Clozapine blijkt in (meestal gerandomiseerd) gecontroleerd onderzoek het meest effectieve antipsychoticum bij de genoemde indicaties. Alleen bij indicatie 10 zijn slechts case-series als bewijs beschikbaar. Het bijwerkingenprofiel maakt clozapine echter ongeschikt als middel van eerste keuze. Patiënten dienen vooraf voldoende te worden geïnformeerd over deze bijwerkingen. Overigens is de mortaliteit bij met clozapine behandelde patiënten lager dan bij patiënten die andere antipsychotica gebruiken. Indien patiënten op het moment van indicatiestelling onvoldoende in staat zijn de informatie te begrijpen en hun belangen af te wegen (wilsonbekwaamheid), is de toestemming van de wettelijk vertegenwoordiger nodig. In bijzondere gevallen is dwangbehandeling met intramusculair toegediende clozapine te overwegen (zie: toedieningsvormen).

De indicatie tot behandeling met clozapine wordt in het geval van psychose bij de ziekte van Parkinson door een neuroloog en bij de andere indicaties door een psychiater gesteld of door een arts ervaren in de behandeling met clozapine.

Ic) Contra-indicaties

• Agranulocytose/granulocytopenie in voorgeschiedenis (uitgezonderd indien door chemotherapie);
• Myeloproliferatieve aandoeningen;
• Verminderde beenmergfunctie;
• Ongecontroleerde epilepsie;
• Ernstige lever-, nier- of hartziekte (ASAT/ALAT 4x de bovengrens; klaring < 30 ml/min; myocarditis);
• Acute paralytische ileus;
• Psychose door alcohol/intoxicatie/medicatie in het acute stadium;
• Coma, circulatoire collaps, depressie CZS.

Voorzichtigheid bij:

• Medicatie met een bekend vergrote kans op agranulocytose zo als carbamazepine, thyreostatica, metamizol, spironolacton;
• Prostaathypertrofie;
• Glaucoom;
• refluxklachten;
• Diabetes mellitus
• Obstipatie;
• Paralytische ileus in de voorgeschiedenis ;
• Cardiomyopathie, hartfalen, angina pectoris, recent hartinfarct, ziekten met betrekking tot hartritmestoornissen (ventrikeltachycardie en ventrikelfibrilleren) en geleidingsstoornissen (verlengde QTc-tijd)

Id) Interacties

De metabolisering van clozapine loopt via het lever-enzymsysteem cytochroom P450, vooral CYP1A2. Andere enzymen zo als CYP2C19, CYP3A4 en CYP2D6 spelen meestal geen belangrijke klinische rol. Voor interacties zie ook de cytochroomtabel van Flockhart ( http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/).

De clozapine-spiegel wordt verhoogd door onder andere:

• Een groot aantal SSRI’s (met name fluvoxamine en in mindere mate sertraline en fluoxetine);
• Ciprofloxacine
• Risperidon; (beperkte mate)
• Cafeïne
• Ontstekingsreactie

De clozapine-spiegel wordt verlaagd door onder andere:

• Enzyminductoren (Fenytoine en rifampicine verlagen de clozapinespiegel met 65-85%; verergering van psychose is gemeld; Carbamazepine, fenobarbital en omeprazol verlagen de clozapinespiegel met 20-60%; achteruitgang van het klinisch beeld is echter niet gemeld
• Roken.

Ie) Voorafgaande aan instellen

• Psychiatrisch onderzoek (expliciet dwangsymptomen uitvragen omdat clozapine obsessief compulsieve klachten kan veroorzaken); omschrijving doelsymptomen van clozapinebehandeling
• Facultatief: heteroanamnese en PANSS of ander meetinstrument ter evaluatie van het effect;
• Somatische anamnese: voorgeschiedenis en (familie)anamnese m.b.t. epilepsie, beenmerg/bloedbeeld aandoeningen, lever-, nier- en hartziekten, glaucoom, prostaathypertrofie, diabetes mellitus, maag-/darmklachten, defecatiepatroon;
• Medicatie en intoxicaties (roken, koffie, drugs);
• Duizeligheid en sedatie bij vroegere medicatie;
• Algemeen lichamelijk onderzoek (RR liggend en staand, pols, temperatuur, lengte, taille en gewicht).
• Laboratoriumonderzoek: algemeen bloedbeeld incl. leuko-diff, lever- en nierfuncties, elektrolyten, nuchter glucose, nuchter cholesterol, hdl-cholesterol en triglyceriden;
• Wanneer door een benigne (etnische of familiaire) neutropenie (bijv. bij negroïde mensen) bij start therapie het aantal leukocyten onder de 3,5×10 ⁹ /l of het aantal neutrofiele granulocyten onder de 2,0×10 ⁹ /l is kunnen, al dan niet in overleg met een hematoloog lagere grenswaarden worden vastgesteld (zie hoofdstuk hematologie van de toelichting));
• Voor begin en geregeld erna (Summary of Product Characteristics tekst: bij elk consult) wordt de patiënt op de noodzaak van een extra bloedbeeldcontrole gewezen bij tekenen van agranulocytose (zie hieronder)

• Facultatief: EEG en ECG

II) MEDICATIESCHEMA

• Clozapine wordt bij voorkeur een maal daags voor het slapengaan gegeven. Het moet bij start laag gedoseerd en langzaam opgehoogd worden vanwege bijwerkingen (m.n. hypotensie en sedatie). De tolerabiliteit van de titratie is individueel zeer verschillend. Vanwege de vaak optredende obstipatie onder clozapine wordt aanbevolen om naast de clozapine direct ook met bijv. macrogol/elektrolyten 1 maal daags 1 zakje te starten. Begindosering clozapine eerste dag 1 dd. 12½ mg, gevolgd door 1 dd. 25 mg op de tweede dag. In zeer zeldzame gevallen (maar beslist bij bejaarde patiënten of patiënten met de ziekte van Parkinson, zie hieronder) kan een eerste dosis van 12,5 mg al tot ernstige sedatie en orthostase leiden. Het is daarom te overwegen om met 2 dd 6¼ mg te starten. Als dit goed verdragen wordt, kan de dosis worden verhoogd met 25-50 mg per dag (de snellere dosisverhoging vooral bij opgenomen patiënten), waarbij de eerste 14 dagen niet meer dan 300 mg per dag mag worden gegeven. Hierna kan, zo nodig, de dosis verder verhoogd worden met stappen van 50-100 mg een- of tweemaal per week. Een langzamer titratieschema wordt aanbevolen bij (orthostatische) hypotensie, tachycardie, leeftijd > 60 jaar, epilepsie, renale klaring <30 ml/min of gebruik van metabolismeremmende geneesmiddelen. Meestal heeft het de voorkeur om de patiënt langzaam in te stellen omdat daarbij minder bijwerkingen optreden dan bij snelle titratie. Bijwerkingen vergroten immers de kans op uitval terwijl er voor clozapine meestal geen goed alternatief is.

Als de clozapineinname meer dan twee dagen werd onderbroken, wordt eerst weer met een proefdosis van 12,5 mg gestart. Hiermee wordt getest hoeveel tolerantie verdwenen is. Daarna kan op geleide van de tolerantie weer vlot tot de oorspronkelijke dosis worden verhoogd. Bij patiënten met de ziekte van Parkinson en oudere patiënten dient men de dosering nog voorzichtiger op te bouwen: start met 6¼ mg of 12,5 mg voor het slapen. De dosis wordt maximaal twee keer per week met 12,5 mg verhoogd. De werkzame dosis bij patiënten met de ziekte van Parkinson ligt meestal tussen 25 en 50 mg en wordt bij voorkeur gegeven als eenmalige dosis voor het slapen;

• Bepaalde klassieke antipsychotica (m.n. fenothiazinen) geven eveneens een verhoogde kans op granulopenie. Het is van belang om te proberen een depot om te zetten in de orale vorm, zodat in geval van agranulocytose alle medicatie direct stopgezet kan worden. Als een depot echter nodig is om de patiënt zo stabiel te houden dat instelling op clozapine überhaupt mogelijk is, kan de afweging van risico en nut ten gunste van voortzetting van het depot uitvallen.
  Clozapinespiegels kunnen een 45-voudige variatie vertonen bij dezelfde dosis. Iedere patiënt op dezelfde dosis instellen is niet rationeel. Bekende voorspellers voor de spiegels zijn geslacht (vrouwen hebben hogere spiegels), roken (verlaagt spiegel) en leeftijd. Op basis van deze gegevens kan een eerste schatting worden gemaakt van de benodigde dosis voor een adequate spiegel. Overigens zijn er ook wel clozapine responders bij beduidend lagere clozapinespiegels dan 400ng/ml.

Nomogrammen om de dosis te voorspellen afhankelijk van leeftijd, geslacht, gewicht en roken/niet roken zijn gepubliceerd (zie spiegelbepalingen). Richtdosering (eind instelling) voor spiegel van ong. 350 ng/ml bij een 40 jarige.

III) CONTROLE CLOZAPINE BIJ INSTELLING

Clozapine is een medicijn dat meer risico’s dan andere medicijnen kent. Daarom worden verschillende controles aanbevolen, waarvan sommige zelfs verplicht zijn. Ondanks de bijzondere risico’s van clozapine is de algehele mortaliteit bij behandeling met dit middel lager dan met andere eerste of tweede generatie antipsychotica. De instelling op clozapine is vaak ook bij ambulante patiënten mogelijk mits de controles worden uitgevoerd en er voldoende gelegenheid is voor de patiënt tot overleg met zijn behandelaar. De behandelaar moet een mogelijkheid hebben om de patiënt onmiddellijk te kunnen bereiken (bijv. mobiel telefoonnummer) als de lab-uitslagen dit nodig maken. Het is aan te bevelen de huisarts en eventuele andere medische specialisten over de instelling op clozapine te informeren en de patiënt een document te geven dat bij verdenking op agranulocytose bij de huisartsenpost buiten kantoortijden ter informatie kan dienen (zie bijlage 1 en 2).

IIIa) Leukocytencontroles

• Eerste 18 weken: wekelijks leukocyten- en granulocytenaantal (i.v.m. een kans van 0,68% op agranulocytose);
• Na 18 weken: vierwekelijks leukocyten- en granulocytenaantal. Over eventueel staken van deze controles zie “hematologie” in de toelichting
• Als de behandeling met clozapine in de eerste 18 weken om niet-hematologische reden wordt afgebroken wordt het leukocyten- en granulocytenaantal wekelijks gedurende vier weken of tot de eerste waarden van leukocyten >3,5×10⁹/l en neutrofiele granulocyten >2,0×10⁹/l gecontroleerd.
• Als na 18 weken de behandeling om niet-hematologische redenen gedurende meer dan 3 dagen, maar minder dan 4 weken is gestaakt, moet bij opnieuw instellen het leukocyten- en granulocytenaantal gedurende 6 weken weer wekelijks bepaald worden;
• Indien de behandeling meer dan 4 weken is gestaakt, moet opnieuw gedurende 18 weken wekelijkse controle plaatsvinden;
• Bij tekenen van infectie (koorts ≥38^oC of keelpijn of griepverschijnselen) gedurende de eerste 18 weken: binnen 24 uur leukocyten en differentiatie om agranulocytose uit te sluiten (ook in het weekend). Bij koorts ≥38^oC/keelpijn/griepverschijnselen na de eerste 18 weken eerstvolgende werkdag leukocyten en differentiatie. Bij koorts met ulcera in keel of anus ook na de eerste 18 weken binnen 24 uur leukocyten en differentiatie. In alle gevallen wordt beoordeling van de uitslag nog dezelfde dag door een arts aanbevolen. Bij ontstekingsreacties moet ook rekening worden gehouden met een risico op verhoogde clozapinespiegels/intoxicatie (zie onder Clozapinespiegelcontrole).
• Bij daling leuko’s tussen 3,0 en 3,5×10⁹/l of neutrofiele granulocyten 1,5-2,0×10⁹/l: controle twee maal per week tot de aantallen stabiliseren of toenemen.
• Bij daling leuko’s beneden 3,0×10⁹/l of daling neutrofiele granulocyten beneden 1,5x 10⁹/l: overleg supervisor i.v.m. stopzetting clozapine en somatisch behandelbeleid (verdere controles bloedbeeld). Herhaling leukocyten- en granulocytencontrole zo snel mogelijk én ook aan het eind van de middag om een dagschommeling uit te sluiten. Als de controle weer normale waarden laat zien is stopzetting clozapine niet nodig. Het risico op infectie is pas enigszins verhoogd bij neutrofiele granulocyten beneden 1,0×10⁹/l. Overleg met een internist/hematoloog voor het verdere behandelbeleid wordt aanbevolen. Bij neutrofiele granulocyten beneden 0,5×10⁹/l is het risico op infectie significant en zijn er bijna altijd klinische symptomen. Overweeg het geven van een hematopoetische groeifactor (G-CSF) bij neutrofiele granulocyten beneden 1,0×10⁹/l. Patiënt niet opnieuw instellen op clozapine. Voor uitzonderingen zie hoofdstuk hematologie in de toelichting.

IIIb) Andere aanbevolen controles

Tijdens de instelling wordt de patiënt geregeld/wekelijks gevraagd naar eventueel optredende obstipatie (behandeling zie hieronder bij bijwerkingen).

Het gewicht (BMI en/of buikomvang), de bloeddruk en de nuchter glucose worden na 1, 2, 3 en 6 maanden gecontroleerd en daarna jaarlijks. De nuchter glucose kan bij problemen in de praktische uitvoering worden vervangen door HbA1c in combinatie met niet-nuchtere glucosewaarde. Nuchter cholesterol, hdl-cholesterol en triglyceriden worden na 3 maanden en dan jaarlijks gecontroleerd.

Clozapine is geassocieerd met een verhoogd risico op myocarditis. 62% van de gevallen treedt in de eerste vier weken van de behandeling op en 85% binnen twee maanden. Het klinisch beeld van myocarditis kan wisselen van asymptomatisch tot zeer ernstig met uiteindelijk de dood tot gevolg.

De symptomen kunnen aanvankelijk lijken op goedaardige bijwerkingen die vaker tijdens de instelling van clozapine optreden, zo als griepachtige verschijnselen (onverklaarde koorts, vermoeidheid, lethargie), hypotensie of tachycardie. Laboratoriumonderzoek (hypereosinofilie, C-reactive protein (CRP), creatininekinase-mb (CK-MB), troponine) kan helpen differentiëren. Als ook dyspneu, orthopneu, een verhoogde centraalveneuze druk, derde of vierde toon, pericardwrijven, souffle passend bij een mitralis- of tricuspidalisinsufficiëntie, perifeer oedeem en/of crepitaties over de longen worden waargenomen is met spoed verwijzing naar een cardioloog nodig.

Tabel: verplichte en aanbevolen controles bij clozapinegebruik (richtlijn)

V=verplicht (samenvatting van de productkenmerken tekst clozapine); A= aanbevolen (richtlijn); Doelsymptomen: veelal het indicatiegebied (naast therapieresistente psychose, agressie, agitatie, verslaving)

IIIc) Clozapinespiegelcontrole

• Clozapinespiegels kunnen bij dezelfde dosis een grote variatie vertonen. Het instellen op clozapine zonder spiegelbepalingen kan dus enerzijds grote risico’s met zich meebrengen (overdosering) en anderzijds ook leiden tot inadequate behandeling (onderdosering).
• Spiegelbepalingen kunnen zes dagen na de laatste dosisverandering plaats vinden; veel patiënten bereiken een steady state al na drie dagen zodat vanaf de vierde dag kan worden geprikt.
• De bloedafname vindt plaats 12+1/2 uur na inname van de laatste dosering;
• Clozapine heeft een relatief smalle therapeutische marge. Bijwerkingen zijn spiegelafhankelijk en nemen boven de 750 ng/ml en vooral boven de 1000 ng/ml snel toe. Voor patiënten met therapieresistente schizofrenie ligt de therapeutische drempel van de clozapinespiegel in plasma ongeveer bij 400 ng/ml. De kans op respons boven deze drempel is dubbel zo groot als bij spiegels onder de drempel. Als een patiënt een respons vertoont bij een lage spiegel, is er geen noodzaak deze te verhogen. Men dient bij een spiegel boven 400 ng/ml minimaal acht weken te nemen om het effect te beoordelen;
• In het geval van non-respons kunnen ook hogere spiegels boven de 400 ng/ml tot maximaal 700 ng/ml worden geprobeerd.
• Het slikken van een groot aantal tabletten per dag kan voor patiënten onoverkomelijke problemen met zich meebrengen. Men kan dan weloverwogen gebruik maken van de interactie met fluvoxamine. Onder nauwlettende klinische en spiegelcontrole kan toevoeging van 25 mg tot 50 mg fluvoxamine een lage clozapinespiegel met een factor 3,5 doen stijgen.
• Ontstekingsreacties (bijv. bij infectie van de bovenste luchtwegen of urineweginfecties, maar ook decubitus of (postoperatieve) wondgenezing) kunnen de clozapinespiegel tot meer dan het dubbele doen stijgen. Sufheid, duizeligheid of andere intoxicatieverschijnselen kunnen hiervan het gevolg zijn. Tijdelijk staken van de clozapineinname of verlagen/halveren van de dosis, al dan niet op geleide van een clozapinespiegel, is dan nodig.
• Samenvatting indicatie spiegelbepalingen: Spiegelcontrole wordt aanbevolen gedurende de instelling: bijv. bij bereiken van de 100 mg dosis, bij onverwacht sterke bijwerkingen en na beëindiging van de instelling op clozapine; in het vervolg 14 dagen na toevoegen/afbouw medicatie met bekend interactie-effect; starten/stoppen roken of overmatig coffeïnegebruik; verder directe spiegelbepaling bij ernstige dosisafhankelijke bijwerkingen / toxiciteit (m.n. insulten, speekselvloed, sedatie,
• hypotensie); koorts als gevolg van een ontstekingsreactie; controle therapietrouw; (dreigende) psychotische decompensatie.

IV) BIJWERKINGEN

• Agranulocytose: zie leukocytenbepalingen
• Convulsies: Bij eerste insult: spiegelbepaling, evt. verlagen dosis en consult neuroloog. Tijdens instellen proberen het minderen van benzodiazepines te vermijden. Bij tweede insult evt. valproaat toevoegen.
• Sedatie: Vooral bij start, daarom dosis langzaam verhogen, grootste dosering of een maal daagse dosering voor de nacht, eventueel dosis verlagen bij persisteren.
• Speekselvloed: Vooral bij start, maar vaak persisterend. Voor ’s nachts handdoek op hoofdkussen. Wanneer ook overdag en onaanvaardbaar: sliktraining/kauwgum, dosis verlagen of toevoegen anticholinergicum (CAVE delier), bijv. scopolamine pleister. Voor verdere mogelijkheden zie toelichting.
• Orthostatische hypotensie: Vooral bij start en snelle dosisverhoging, daarom dosis langzaam verhogen.
• Obstipatie: Cave ileus. Macrogol/elektrolyten, psylliumpreparaat, lactulose 15-30ml, magnesiumoxide 1-5g, evt. ook in combinatie. Macrogol/elektrolyten tot maximaal 3 dd 1 sachet heeft de voorkeur omdat het met 125 ml water kan worden ingenomen. Bij psylliumvezels 3,6 gr 1 tot 2 dd 1 sachet moet minstens 2 l water worden gedronken. Dit kan voor sommige patiënten lastig zijn en vereist goede instructie, omdat bij onvoldoende vocht door psylliumvezels de obstipatie toeneemt. Lactulose (maximaal 3 dd 30 ml) heeft het nadeel dat het vaak tot buikkrampen en flatulentie leidt.
• Tachycardie: Dosis verlagen (overweeg bij langdurige tachycardie >120/min metoprolol of bij tevens aanwezige orthostase propranolol).
• Gewichtstoename: Dieet voorschriften, evt. verwijzing diëtist. Advies te bewegen.
• Hyperthermie/koorts: Met name in eerste drie weken temperatuursstijgingen tot boven 38°C, meestal benigne. CAVE agranulocytose, myocarditis (of andere ontstekingsreactie in organen of orgaanvliezen) en maligne neuroleptica syndroom.
• Leukocytose: Vooral bij start, soms persisterend. Is goedaardig.
• Eosinofilie: Met name in tweede maand, bij ca. 5-50% van de patiënten. Meestal voorbijgaand, zeldzaam voorafgaand aan complicaties (o.a. myocarditis, agranulocytose).
• Leverenzymstijging: Meestal voorbijgaand, geen standaardcontroles nodig, behalve bij pre-existente leveraandoeningen.
• Maagdarmklachten: evt. zuurremmers of antacida.
• Myocarditis/cardiomyopathie: Bij klachten als koorts, en griepachtige verschijnselen met dyspneu, pijn op de borst, hartfalen of aritmie in de eerste weken na start: CAVE myocarditis. Ter uitsluiting kunnen eosinofielen, C-reactive protein (CRP), creatininekinase-mb (CK-MB) en troponine worden bepaald en/of verwijzing naar de cardioloog worden overwogen. Bij ernstig beeld directe verwijzing naar cardioloog.
• Diabetes mellitus: Afvallen/dieet/orale antidiabetica/insuline. Na staken van clozapine kan de diabetes soms ook weer verdwijnen.
• Obsessief compulsieve symptomen: Spiegel in het therapeutisch bereik brengen, evt. clozapine staken. Anders gedragstherapie en/of SSRI-additie (let op interacties).
• Onttrekkingspsychose: Clozapine langzaam uitsluipen (olanzapine ter overbrugging bij plotseling staken).
• Hypercholesterolemie: Cholesterolverlagende middelen (statines).
• Hypertriglyceridemie: Fibraten.

V) OVERDOSERING/INTOXICATIEVERSCHIJNSELEN

Intoxicatieverschijnselen treden meestal bij te snelle dosisverhoging op of bij (onverwacht) hoge spiegels (meestal vanaf 1000 ng/ml).

• Extreme speekselvloed, gestoorde slikreflex;
• Dysartrie, ataxie, evenwichtsstoornissen;
• Sedatie, aandachtsstoornis;
• Tachycardie.

Ernstige intoxicatieverschijnselen:

• Sedatie, lethargie;
• Hypotensie, coma, acute dood;
• Delier, hallucinaties, desoriëntatie, agitatie, verwardheid;
• Convulsies, tremor, fasciculaties, myoclonus, hypo-/areflexie;
• ECG afwijkingen (verlengde QTc-tijd), (sinus)tachycardie, myocarditis;
• Acuut leverfalen;
• Erosieve hemorragische gastritis.

De behandeling van een intoxicatie bestaat uit supportieve maatregelen. Complicaties (coma, ECG-afwijkingen, epileptische toevallen) worden symptomatisch behandeld met resp. intubatie en beademing om aspiratiepneumonie te voorkomen, ECG-bewaking/antiaritmica en benzodiazepinen. Mogelijk kan flumazenil het coma tegengaan. In geval van hypotensie zijn sympathicomimetica gecontra-indiceerd, omdat clozapine alpha-adrenolytische activiteit bezit.

Addendum bij de richtlijn voor het gebruik van clozapine: bijwerkingentabel.

Clozapine – Toelichting bij een richtlijn

P.F.J. Schulte, B. Bakker, J. Bogers, D. Cohen en D. van Dijk

Correspondentie:

Dr. P.F.J. Schulte, psychiater
GGZ Noord-Holland-Noord
Postbus 18
1850 BA Heiloo
e-mail: r.schulte@ggz-nhn.nl

Inleiding

Onder de antipsychotica neemt clozapine een unieke plaats in1,2. Nadat het in Nederland al van de markt gehaald was vanwege een verhoogd agranulocytoserisico, werd het uiteindelijk toch weer toegelaten toen bleek dat dit medicijn voor sommige patiënten een laatste redmiddel vormt. Ondanks deze bijzondere status zijn veel psychiaters huiverig clozapine in te zetten vanwege de bekende risico’s en andere complicaties. Deze toelichting bespreekt de indicaties van clozapine, de risico’s en bijwerkingen. Bijzondere nadruk wordt gelegd op informatie die bij de praktische uitvoering van een behandeling met clozapine van belang kan zijn. Essentiële stappen zijn in de richtlijn vastgelegd.

Veelal moet de behandelaar een afweging tussen de voordelen van clozapine (betere werking) en de nadelen (meer risico op complicaties) maken. De risico’s kunnen worden verminderd door controles. Daarnaast is het belangrijk te beseffen dat de mortaliteit in de patiëntengroep die met clozapine wordt behandeld lager is dan in de populatie die eerste of tweede generatie antipsychotica krijgt voorgeschreven of die de clozapinebehandeling staakt3,4. Deze verlaagde mortaliteit wordt ten dele verklaard door een vermindering van suïcides.

Indicaties

Clozapine heeft een plaats bij de behandeling van therapieresistente psychiatrische stoornissen:

1) Therapieresistente positieve en negatieve symptomen bij schizofrenie, niet reagerend op minimaal twee verschillende antipsychotica, waaronder een tweede generatie antipsychoticum, in adequate dosering en gedurende voldoende lange tijd (eventueel eerder in bijzondere gevallen).
2) Therapieresistente schizofrenie bij kinderen en adolescenten, niet reagerend op minimaal twee verschillende antipsychotica, waaronder een tweede generatie antipsychoticum, in adequate dosering en gedurende voldoende lange tijd
3) Onbehandelbare extrapiramidale bijwerkingen op antipsychotica bij patiënten, ook bij twee tweede generatie antipsychotica (inclusief quetiapine).
4) Psychotische aandoeningen die optreden tijdens het beloop van de ziekte van Parkinson, in gevallen waar standaardtherapie heeft gefaald.
5) Onbehandelbare tardieve dyskinesie en tardieve dystonie, bij dwingende indicatie tot het gebruik van antipsychotica. Behandeling van de tardieve bewegingsstoornis bij falen van alternatieven.
6) Therapieresistente schizoaffectieve stoornis, bipolaire stoornis en depressieve stoornis met psychotische kenmerken.
7) Therapieresistente agressie en middelenmisbruik bij schizofrenie of schizoaffectieve stoornis.
8) Recidiverend suïcidaal gedrag bij therapieresistente en niet-resistente schizofrenie en schizoaffectieve stoornis.
9) In uitzonderlijke gevallen: therapieresistente agressie en/of automutilatie bij borderline persoonlijkheidsstoornis, autisme of ernstige zwakzinnigheid.

Clozapine is voor de indicatie 1, 3, 4 en 5 in Nederland geregistreerd, voor indicatie 8 in de VS.

Bij een eerste psychose in het kader van schizofrenie werkt clozapine sneller dan chloorpromazine5. Maar na een jaar zijn er slechts nog voordelen bij de werking op negatieve symptomen. Het bijwerkingenprofiel en de risico’s maken clozapine echter ongeschikt als middel van eerste keuze. Het wordt daarom alleen ingezet als andere behandelstrategieën falen. Patiënten dienen vooraf voldoende te worden geïnformeerd over de bijwerkingen en risico’s. Zonder toestemming van de patiënt is behandeling met clozapine in het algemeen onethisch en wettelijk niet mogelijk. Indien patiënten op het moment van indicatiestelling onvoldoende in staat zijn om de informatie te begrijpen en hun belangen af te wegen, dient overleg plaats te vinden met iemand die de belangen van de patiënt kan en mag behartigen. In bijzondere gevallen is dwangbehandeling met intramusculair toegediende clozapine te overwegen6.

De indicatie tot behandeling met clozapine wordt door een psychiater gesteld of door een arts ervaren in de behandeling met clozapine.

1) Therapieresistente schizofrenie en schizoaffectieve stoornis

Clozapine is het enige antipsychoticum dat na non-respons bij andere antipsychotica duidelijk effectief is7,8. Clozapine geldt ook na de invoering van de tweede generatie antipsychotica als “gouden standaard” voor de behandeling van therapieresistente schizofrenie en schizoaffectieve stoornis9,10,11,12,13,14.

Voor de start van clozapine is het nuttig om goed na te lopen of de vorige behandelingen met antipsychotica adequaat waren qua dosering en duur. Bij verdenking op non-compliance is ook een proefbehandeling met een depot-antipsychoticum aan te bevelen.

In een onderzoek bij eerste psychose patiënten bleek de kans op een respons na het falen van het eerste (tweede generatie) antipsychoticum bij behandeling met een tweede (tweede generatie) antipsychoticum aanzienlijk afgenomen (76% kans op respons bij eerste antipsychoticum, 23% bij tweede antipsychoticum)15. Pas bij instelling op clozapine (als derde antipsychoticum) werd weer een gunstige werking geobserveerd (77% responders). Deze bevindingen zijn door de onderzoekers in een grotere groep patiënten gerepliceerd waarbij het eerste en tweede antipsychoticum elk maximaal drie maanden in drie opklimmende doseringen waren geprobeerd16. Dit onderzoek onderstreept dat clozapine een plaats verdient voorin het stappenplan bij therapiefalen, uiterlijk na twee onsuccesvolle behandelingen. Daar er aanwijzingen zijn dat olanzapine (en het in Nederland niet geregistreerde amisulpiride) iets effectiever zijn dan andere tweede generatie antipsychotica zou olanzapine een plaats vóór clozapine kunnen krijgen17. Vier gerandomiseerde onderzoeken vergeleken olanzapine met clozapine bij volwassenen met therapieresistente schizofrenie18. Drie van de vier vonden een numeriek voordeel voor clozapine bij de positieve en totale symptoomscores. De studies vertoonden methodologische tekortkomingen die het bewijs van superioriteit van clozapine belemmerden: lage dosis zonder spiegelbepaling van clozapine, kleine studiegroepen, inclusie van patiënten zonder therapieresistentie en het ontbreken van een derde behandelgroep met een klassiek antipsychoticum (als test voor de assay sensitivity). Daarom wordt toch een voordeel van clozapine boven olanzapine bij therapieresistentie aangenomen, te meer om dat bij olanzapine een bewijs voor werkzaamheid bij therapieresistente schizofrenie ontbreekt. In de tweede fase van twee grote effectiviteitsonderzoeken bleek clozapine bij een therapieresistente populatie langer te worden voortgezet c.q. psychotische klachten meer te verbeteren dan tweede generatie antipsychotica19,20. In naturalistisch onderzoek gaan patiënten met clozapine in vergelijking met andere antipsychotica het langste door en is het risico op heropname bij clozapine lager dan bij de meeste andere antipsychotica21. Dit is des te opvallender omdat de patiëntengroep die op clozapine wordt ingesteld meestal juist bijzonder ernstig ziek is.

Clozapine is tot nu toe het enige antipsychoticum waarvan in een gerandomiseerd onderzoek is aangetoond dat het bij patiënten met schizofrenie en comorbide depressie beter werkt volgens een depressieschaal dan een ander antipsychoticum plus antidepressivum22.Obsessieve-compulsieve symptomen kunnen onder behandeling met clozapine verbeteren, maar ook verslechteren of voor het eerst optreden23.

2) Therapieresistente schizofrenie bij kinderen en adolescenten

Bij kinderen en adolescenten werd clozapine eerst in open onderzoek bij therapieresistente schizofrenie toegepast. De resultaten waren in overeenstemming met die bij volwassenen. Blanz e.a. (1993) onderzochten 57 patiënten in een leeftijd tussen 10 en 21 jaar (gemiddeld 16,8 jaar)24. Bij Remschmidt e.a. (1994) lag de gemiddelde leeftijd van 36 patiënten bij 18,3 jaar25. Een derde open onderzoek werd bij 11 kinderen met een leeftijd tussen de 11 en 13 jaar verricht26. Kumra e.a. (1996) konden in een dubbelblind vergelijkend onderzoek bij 21 kinderen met een gemiddelde leeftijd van 14 jaar aantonen dat clozapine in deze populatie met therapieresistente schizofrenie significant effectiever was bij zowel positieve als negatieve symptomen27. Bij een vergelijking tussen clozapine en olanzapine bleek het eerste bij negatieve symptomen significant beter28. Verder werd bij de clozapinegroep in tegenstelling tot de olanzapinegroep ook een duidelijke verbetering bij de totale en positieve symptoomscores geobserveerd, maar dit was niet significant, mogelijk vanwege te geringe patiëntenaantallen. Bij follow-up na 2 jaar waren de patiënten die overgezet waren van olanzapine op clozapine alsnog op de positieve symptomen verbeterd. Een soortgelijk onderzoek vond wel superioriteit voor clozapine boven olanzapine zowel op respons als ook positieve en negatieve symptomen29. In de voortzetting van dit onderzoek werden 10 van de 19 olanzapine non-responders toch nog responders op clozapine30. In het algemeen blijken de gewichtstoename en metabole afwijkingen bij kinderen en adolescenten ernstiger dan bij volwassenen.

3) Onbehandelbare extrapiramidale bijwerkingen op antipsychotica

Vanwege de bijzondere risico’s van clozapine is het echter zinvol eerst andere tweede generatie antipsychotica te proberen voordat wordt besloten tot clozapine vanwege onbehandelbare extrapiramidale bijwerkingen op antipsychotica. Quetiapine lijkt in dit geval gunstig, met name bij patiënten die een klassiek antipsychoticum (c.q. perfenazine) niet verdroegen31,32. Clozapine is voor de genoemde indicatie geregistreerd en lijkt vanwege de gunstige ervaring bij patiënten met de ziekte van Parkinson nog steeds een optie.

4) Psychotische stoornissen bij de ziekte van Parkinson

Psychose is een frequente complicatie bij de behandeling van de ziekte van Parkinson. Ook een delier kan voorkomen. Eerste generatie antipsychotica zijn gecontra-indiceerd vanwege de kans op verslechtering van de primaire ziekte. Met clozapine zijn twee gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studies verricht die bij einddoseringen omstreeks 25-35 mg werkzaamheid zonder verslechtering van de bewegingsstoornis lieten zien33. Met andere tweede generatie antipsychotica zijn, voor zover goed onderzocht, de resultaten teleurstellend34,35: geen werkzaamheid en/of verslechtering van het parkinsonisme. De behandeling van een delier bij de ziekte van Parkinson is niet gerandomiseerd onderzocht. Er is echter wel ervaring mee en de farmacologische overwegingen zijn dezelfde als bij de psychose.

De behandeling van medicatiegeïnduceerde psychose bij de ziekte van Parkinson bestaat allereerst uit het verminderen van de dosering van sommige anti-Parkinsonmiddelen. Behandeling met een cholinesterase-remmer kan worden overwogen. Bij persisterende psychose ondanks medicatievermindering en/of verergering van de bewegingsstoornis waardoor medicatievermindering wordt verhinderd bestaat een indicatie voor antipsychotica. De behandelaar moet nu een afweging maken tussen enerzijds een (geregistreerde) behandeling met clozapine die bewezen effectief is en aantoonbaar zeer goede klinische resultaten geeft, maar ook gevaarlijke bijwerkingen (o.a. agranulocytose) kent; en anderzijds (off-label) behandeling met tweede generatie antipsychotica die niet evenveel gevaarlijke bijwerkingen kennen, maar minder goed werken. Bij dit dilemma lijkt het gerechtvaardigd om als eerste stap quetiapine in te zetten en als dit faalt vervolgens clozapine. Risperidon en olanzapine resteren als derde keus. Als met clozapine wordt behandeld zijn de verplichte leukocytencontroles noodzakelijk, omdat de kans op agranulocytose niet dosisafhankelijk is. In het geval de patiënt clozapine niet kan, wil of mag slikken (maaghevel), kan IM toediening worden overwogen.

5) Tardieve dyskinesie en tardieve dystonie

Het staat vast dat clozapine een zeer lage, minimale kans op tardieve dyskinesie heeft, zelfs na jarenlang gebruik36,37. Clozapine heeft in dubbelblind gecontroleerd of cross-over onderzoek bij tardieve dyskinesie en in open label onderzoek bij tardieve dystonie een gunstig effect38,39. Dit kan reden zijn om clozapine in te zetten bij tardieve bewegingsstoornissen zowel om de bewegingsstoornis zelf te behandelen, alsook om zo weinig mogelijk te schaden indien een antipsychoticum noodzakelijk blijft om de psychiatrische stoornis te behandelen.

6) Schizoaffectieve en stemmingsstoornissen

Clozapine blijkt in naturalistisch onderzoek als monotherapie of augmentatie van stemmingsstabilisatoren werkzaam bij een therapieresistente psychose, psychotische, niet-psychotische of dysfore manie alsook depressie in het kader van een bipolaire of schizoaffectieve stoornis40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56. In een gerandomiseerd onderzoek bleek clozapine sneller antimanisch werkzaam te zijn can chloorpromazine57. In een ander gerandomiseerd, open onderzoek bij patiënten met een bipolaire I of schizoaffectieve stoornis, bipolair type, die minstens op lithium plus carbamazepine (en veelal ook antipsychotica) onvoldoende waren gestabiliseerd, bleek instelling op clozapine tegenover ‘treatment as usual’ manische en psychotische klachten significant te verbeteren en was er een trend voor verbetering van depressieve symptomen58. Er was geen verschil in bijwerkingen tussen de twee groepen, mogelijk door een afname van het aantal psychofarmaca in de clozapinegroep. In Denemarken bleek bij een spiegelbeeldonderzoek van alle patiënten met een bipolaire I stoornis die tussen 1996 en 2007 werden ingesteld op clozapine na start van clozapine een significante afname van opnames, opnamedagen, aantal psychofarmaca, aantal patiënten met ziekenhuiscontacten vanwege intentionele zelfbeschadiging en overdosis, terwijl somatische medicatie niet toenam59. De verbetering blijkt in de bipolaire en schizoaffectieve groep zelfs significant groter te zijn dan in de groep met schizofrenie60,61. Er zijn ook aanwijzingen dat de clozapinedosis bij patiënten met bipolaire stoornis lager is dan bij patiënten met schizofrenie62,63. De polariteit van de stemmingsontregeling is hierbij van belang: manische en gemengd-psychotische toestandsbeelden hadden een kans op verbetering van 71% t.o.v. 52 % bij een depressie. Al dan niet in combinatie met stemmingsstabilisatoren schijnt clozapine ook een stemmingsstabiliserend, profylactisch effect te hebben, zelfs bij rapid cycling64,65,66,67,68,69. Ook over de werking bij een therapieresistente psychotische depressieve stoornis zijn er gunstige berichten70,71,72. Daar bij de meeste tweede generatie antipsychotica is aangetoond dat zij werkzaam zijn bij de behandeling en preventie van manie (en sommige ook depressie) in het kader van een bipolaire I stoornis is het aan te bevelen deze eerst te proberen voor dat clozapine bij therapieresistente bipolaire stoornis wordt ingezet73.

7). Therapieresistente agressie bij schizofrenie en schizoaffectieve stoornis

In niet-gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek werd veelvuldig een antiagressief effect van clozapine gevonden74,75,76. De antisuïcidale en antiagressieve effecten lijken onafhankelijk van de verbetering van positieve, negatieve, depressieve of algemene psychopathologische symptomen op te treden77. Uit gecontroleerd onderzoek komen aanwijzingen dat clozapine het aantal arrestaties vanwege delinquent gedrag vermindert 78. Dit past bij de bevinding uit een ander onderzoek bij forensische, overwegend psychotische patiënten: bij de groep op clozapine werd het voorwaardelijk ontslag significant minder vaak ingetrokken dan bij de groep op haloperidol79. Twee gerandomiseerde onderzoeken tonen een superieure werking van clozapine boven haloperidol en tweede generatie antipsychotica op (fysieke) agressie en vijandigheid bij patiënten met schizofrenie en schizoaffectieve stoornis80,81,82. De eerste onderzoekspopulatie betrof patiënten met matige therapieresistentie en was niet speciaal geselecteerd voor agressie, de tweede includeerde juist patiënten zonder therapieresistentie maar mét agressie. In principe is met het genoemde onderzoek de evidentie voor de indicatie voor therapieresistente agressie bij schizofrenie en schizoaffectieve stoornis minstens even goed als die voor recidiverend suïcidaal gedrag bij schizofrenie en schizoaffectieve stoornis, waarvoor clozapine in de VS is geregistreerd.

8) Therapieresistent middelenmisbruik/afhankelijkheid bij schizofrenie of schizoaffectieve stoornis

Clozapine heeft een gunstig effect bij patiënten met de dubbele diagnose van schizofrenie en alcohol- of drugsmisbruik/afhankelijkheid 83,84 ,85,86,87. In niet gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek werd gevonden dat patiënten die clozapine vanwege therapieresistentie van de psychose of vanwege ernstige extrapiramidale bijwerkingen hadden gekregen vaker in remissie kwamen voor hun middelenmisbruik/afhankelijkheid dan patiënten die andere antipsychotica gebruikten. De patiënten kregen ook minder vaak een terugval van hun middelenmisbruik en werden minder vaak opgenomen. In het Nederlandse GROUP onderzoek blijkt clozapine bij patiënten met een niet-affectieve psychose en cannabisafhankelijkheid met minder craving geassocieerd dan gebruik van olanzapine of risperidon88.

Ondanks het ontbreken van een positief gerandomiseerd onderzoek lijkt een proefbehandeling met clozapine bij falen van andere behandelingen bij patiënten met schizofrenie/schizoaffectieve stoornis en alcohol-of drugsmisbruik/afhankelijkheid gerechtvaardigd gezien de ernst van de gevolgen door de co-morbiditeit.

Naturalistisch onderzoek en een RCT vinden dat clozapinebehandeling geassocieerd is met significant minder rookgedrag in vergelijking met andere antipsychotica 89,90,91,92,93. In het bovengenoemde GROUP onderzoek worden bij clozapinegebruikers 19,09% minder rokers gevonden dan bij gebruikers van olanzapine of risperidon (95%BI 0,46-37,72) 94. Een tweede gerandomiseerde, kortdurende studie vindt in een post hoc analyse echter geen positief effect95.

9) Recidiverend suïcidaal gedrag bij therapieresistente en niet-resistente schizofrenie en schizoaffectieve stoornis

Clozapine vermindert in epidemiologisch en ander niet-gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek het suïciderisico96,97,98,99,100,101,102,103,104 . Sommige onderzoeken vinden een reductie van 80%. In een gerandomiseerde vergelijking van clozapine met olanzapine bij patiënten met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis en hoog suïciderisico werd een duidelijk voordeel van clozapine boven olanzapine gevonden t.a.v. van verschillende parameters van suïcidaliteit105. De meeste patiënten hadden overigens geen therapieresistente psychose. In de VS is clozapine voor deze indicatie geregistreerd.

10) Therapieresistente agressie en/of automutilatie bij borderline persoonlijkheidsstoornis, autisme of ernstige zwakzinnigheid

Clozapine wordt soms als laatste redmiddel ingezet bij therapieresistente agressie en/of automutilatie bij borderline persoonlijkheidsstoornis, autisme, ernstige zwakzinnigheid of jeugdigen met gedragsstoornis. Het onderzoek hiernaar betreft echter geen gerandomiseerde studies maar slechts casusbeschrijvingen. Het is interessant dat clozapine ook werkzaam leek bij agressieve of automutilerende patiënten die niet psychotisch waren106,107,108,109,110,111,112. Voor een overzicht zie Schulte & ClozapinePus CollaborationGroup (2007)113,114. Het spreekt van zelf gezien de bijzondere risico’s van clozapine dat andere behandelmogelijkheden uitgeput zijn voordat clozapine ingezet wordt en dat het klinische beeld zo ernstig is dat dit de risico’s van een proefbehandeling met clozapine rechtvaardigt. Bij de indicatiestelling moet een afweging worden gemaakt tussen : 1) het kleine, maar niet afwezige gevaar voor het leven van patiënt veroorzaakt door de clozapine, 2) het gevaar voor het leven dan wel extreem lijden van patiënt (of zijn omgeving) zonder clozapinebehandeling, en 3) het matige niveau van bewijs voor de werkzaamheid van clozapine bij de genoemde indicaties.

11) Bijzondere patiëntenpopulaties

Dev & Krupp (1995) beschrijven 102 zwangerschappen onder clozapinegebruik met acht non-electieve en 13 electieve abortussen115. 59 bevallingen resulteerden in 61 baby’s, waarvan 51 gezond, vijf met misvormingen en vijf met gezondheidsproblemen in de neonatale fase. Sommige moeders hadden buiten clozapine ook nog andere farmaca gebruikt die mogelijk tot de misvormingen geleid kunnen hebben. Over 22 zwangerschappen was geen informatie beschikbaar.

Vier baby’s kregen borstvoeding terwijl de moeder clozapine gebruikte. Een baby ontwikkelde hierbij een reversibele agranulocytose en een andere baby werd extreem slaperig.

Bij bejaarden met therapieresistente primaire psychotische aandoeningen is clozapine effectief gebleken116,117. Er zijn aanwijzingen dat de respons onder de 55 tot 65 jarigen groter is dan onder 65-plussers. Als de dosis extra langzaam opgehoogd wordt, is de tolerantie redelijk118. Mogelijk is de kans op bloedbeeldafwijkingen bij deze leeftijdsgroep groter dan bij jongeren.Er zijn negen casussen van schizofrenie met psychogene polydipsie en hyponatriëmie gepubliceerd, bij wie clozapine een gunstige werking op de polydipsie en de lichamelijke gevolgen daarvan had119,120.

Contra-indicaties

Patiënten die eerder op clozapine met een ernstige granulocytopenie of agranulocytose hebben gereageerd, aan een beenmergaandoening lijden of met medicatie behandeld worden die de beenmergfunctie onderdrukt mogen niet (opnieuw) met clozapine worden behandeld. Voor de specifieke afweging bij gelijktijdige behandeling met cytostatica zie hoofdstuk Hematologie. Er is een relatieve contra-indicatie voor patiënten die de eerder genoemde bloedbeeldafwijkingen bij andere medicijnen vertoond hebben121. Een zeer nauwkeurige controle van de leukocyten (bijv. 2 keer per week) is vereist als men na afweging toch tot behandeling met clozapine besluit. Ook bij patiënten met in het verleden een leukopenie bij clozapine, maar leukocytenwaarden nooit lager dan 2,0 x 10⁹/l, kan opnieuw instellen op clozapine onder strenge controle worden overwogen (zie onder: granulocytopenie en agranulocytose). In geen geval mogen patiënten met een alcohol- of toxische psychose, geneesmiddelenintoxicatie of comateuze toestand met clozapine worden behandeld. Hetzelfde geldt voor circulatoire collaps en/of depressie van het centraal zenuwstelsel ongeacht de oorzaak. Ernstige lever-, nier- of hartziekte of een paralytische ileus zijn contra-indicaties.

Toedieningsvormen

In Nederland zijn tabletten van 25, 50, 100 en 200 mg beschikbaar. Smelttableten van clozapine worden in de VS door Azurpharma (www.azurpharma.com) geproduceerd onder de naam Fazaclo®. Helaas is Novartis wereldwijd met de productie van ampullen á 2 ml met 25 mg clozapine/ml gestopt. In Nederland worden deze (en ampullen 125 mg = 5 ml) nu gemaakt door ZiekenhuisApotheek en Laboratorium Venray (ZALV). De clozapineampullen zijn (in het donker bewaard en op kamertemperatuur) twee jaar houdbaar. Ook in Syrië is een bedrijf dat de ampullen produceert (www.elsaad.com). Clozapine kan intramusculair worden toegediend, waarbij de helft van de oraal gewenste dosis aangehouden kan worden. Injectie kan een uitkomst zijn als de patiënt op clozapine is aangewezen, maar niet kan of wil slikken122,123,124. Boven de vier ml kan de hoeveelheid injectievloeistof beter over twee injectieplaatsen worden verdeeld125. Een clozapinedrank kan worden bereid, maar smaakt slecht126. Clozapine-tabletten kunnen ook worden fijngemaakt en met vla vermengd. In water vallen de tabletten binnen enkele minuten uit elkaar. De tabletten lossen echter niet op, het blijft een suspensie. De orale inname moet (na omroeren) vlot gebeuren, aangezien niet bekend is hoe lang de verkregen suspensie stabiel is.

De weigerende of therapieontrouwe patiënt

Soms bestaat er enerzijds een (zeer) sterke indicatie voor clozapine waarbij anderzijds door patiëntgebonden kenmerken, de medicamenteuze behandeling niet van de grond komt.

Wat indicatie betreft valt te denken aan patiënten met

a)therapieresistente schizofrenie
b)recidiverende fysiek agressief gedrag tegen mensen
c)die om die reden continu op een gesloten afdeling moeten verblijven
d)zonder uitzicht op verbetering

Patiëntgebonden kenmerken van weigering of therapie-ontrouw zijn:

a)patiënt weigert de aangeboden clozapine in te nemen
b)patiënt doet alsof hij de pillen inneemt, maar hij slikt ze niet door of braakt ze uit
c)het besef dat clozapine een nuttig medicijn zou kunnen zijn, dat de moeite van het proberen waard is, ontbreekt.

Welke opties staan de behandelend arts op dat moment ter beschikking?

1.Verleiden middels beloning.
2.Gemalen op vla (GOV).
3.Dwangbehandeling.

Ad 1. Men kan proberen om de patiënt te verleiden tot inname van de clozapine door een door de patiënt sterk gewaardeerde beloning te beloven en, na inname, uiteraard ook te verstrekken.

Ad 2. GOV. De optie ‘gemalen op vla’ bestaat uit het mengen van de gemalen reguliere dosis clozapine door vla, yoghurt of appelmoes. Inname vindt dagelijks plaats onder toezicht. De reden hiervan is dat op deze manier therapie-ontrouw nagenoeg onmogelijk wordt mits patiënt de vla/yoghurt volledig opeet.

Bij patiënten, die verdacht worden de medicatie uit te braken, kan het nodig zijn om hen voor 45 minuten onder oog in oog begeleiding te houden. Na deze tijd kan de clozapine meestal niet meer worden uitgebraakt. Tijdens de 45 minuten kan de verpleegkundige een voor de patiënt aangename activiteit met hem ondernemen, waardoor de medicijninname wellicht aantrekkelijker wordt.

Dat laatste kan men bewerkstelligen door patiënt gezelschap te houden en een gesprek te voeren, huishoudelijke klusjes te doen, zelfverzorging etc.,

Onder GOV wordt gemakshalve ook verstaan de inname van clozapine in vloeibare vorm. Hier kleeft echter een belangrijk nadeel aan: de smaak is dermate onaangenaam dat dit niet een aantrekkelijke optie is.

Ad 3. Dwangbehandeling is mogelijk doordat er een injecteerbare vorm van clozapine bestaat. Een belangrijk nadeel is dat de injectie dagelijks moet worden toegediend. Injecteerbare clozapine met vertraagde afgifte van enkele dagen of weken bestaat niet en valt in de toekomst ook niet te verwachten. Een tweede nadeel is dat injectie pijnlijk is (zie ook hoofdstuk toedieningsvormen).
Voor de ultieme keuze gesteld, met de dokter in de ene hand de injectiespuit en in de andere hand de tablet, kiest de patiënt vaak alsnog voor orale inname van de clozapine127.
Anderen kiezen pas na de eerste injectie alsnog voor orale inname: de pijn van de injectie zelf doet in dat geval patiënten alsnog van mening veranderen.
Een derde mogelijkheid is dat pas na het optreden van het antipsychotische effect na dagenlange injecties de patiënt besluit om tot orale inname van clozapine over te gaan bijv. door verbetering van waanideeën, angst of ziekte-inzicht. Soms is voortzetting van de injecties echter onmogelijk door het optreden van infiltraten op de injectieplaats.

Niet zelden worden patiënten na een succesvolle dwangbehandeling met clozapine voor het eerst therapietrouw128. Helaas is dat niet bij iedereen het geval of wil de patiënt op een later tijdstip weer met de clozapine stoppen. Men kan therapie-ontrouw op verschillende manieren herkennen:
– de clozapinespiegel is – 12 uur na afgesproken inname- niet aantoonbaar in het serum: de plasma spiegel ligt onder de detectiegrens
– de clozapinespiegels –12 uur na inname – vertonen sterke wisselingen bij gelijke dosering
– de spiegels zijn niet proportioneel aan de dosis: m.n. hoge spiegel bij lage (start-)dosis wijst op eenmalige inname vlak voor bloedafname in een poging om de therapieontrouw te maskeren.
– ook ongewone sufheid bij spiegelcontrole wijst op plotselinge inname van een hogere dosis dan anders
– ongewone verhouding tussen de spiegels van clozapine- en norclozapine
(=desmethylclozapine; een metaboliet van clozapine). Bij een ‘normale’ niet rokende gebruiker zou de ratio clozapine/norclozapine rond de 1,33:1 moeten zitten (met een variatie hierin van 2:1 t/m 1:1). Wanneer de ratio clozapine versus norclozapine hoger is dan 3 is de waarde niet betrouwbaar (verkeerde afnametijdstip, verkeerde inname door de patiënt/maskeren non-compliance) of is er sprake van remming CYP1A2 (bijv door ciprofloxacine, fluvoxamine of koorts/infecties) of remming van de N-demethylering. Wanneer de ratio < 0,5 (norclozaine is meer dan twee keer hoger dan clozapine) duidt dit ook op slechte compliance in de afgelopen dagen.

Als er nog steeds sprake is van dwangbehandeling kan het vooruitzicht van intramusculaire toediening en zo nodig daadwerkelijk een – veelal éénmalige – intramusculaire toediening voortzetting van de orale behandeling met clozapine mogelijk maken. NB: steeds zal eerst moeten worden getoetst op de noodzakelijke criteria voor dwangbehandeling en zal de behandeling vervolgens als dwang moeten worden gemeld.

Plasmaspiegel en duur van een adequate behandeling

Metabolisering en het belang van spiegelcontrole bij clozapine

Spiegelbepalingen kunnen vanaf drie tot vijf dagen na de laatste dosisverandering plaats vinden; veel patiënten bereiken een steady state al na drie dagen zodat vanaf de vierde dag kan worden geprikt. Bij het staken of toevoegen van co-medicatie die de clozapinespiegel beïnvloedt wordt deze na 14 dagen bepaald. Behalve bij een acute intoxicatie wordt als tijd voor de bloedafname steeds 12+1/2 uur na inname van de laatste dosering aangehouden. De patiënt wordt geïnstrueerd de ochtendinname zo lang uit te stellen. Nomogrammen om de dosis te voorspellen afhankelijk van leeftijd, geslacht, gewicht en roken/niet roken zijn gepubliceerd 129:

Het nut van spiegelmetingen van clozapine is wel eens betwijfeld130. Een systematische review met meta-analyse heeft echter aangetoond, dat het absolute risicoverschil op non-respons bij een behandeling van therapieresistentie schizofrenie of schizoaffectieve stoornis 43% is afhankelijk van een plasmaspiegel boven of onder de drempel 350 tot 400 μg/l131,132. Er zijn enige aanwijzingen dat de kans op respons bij een spiegel boven 600 μg/l, 700μg/l of 838μg/l weer afneemt133,134,135. Mogelijk zijn er patiënten die hogere dan de genoemde spiegels nodig hebben.
Het is daarom aan te bevelen een clozapineplasmaspiegel boven 350 tot 400 μg/l na te streven als niet tijdens de opbouwfase een respons bij een lagere spiegel optreedt. Een spiegel boven de genoemde drempel biedt de grootste kans op een respons. In het geval van eenmaal daagse clozapine-inname voor de nacht moet de drempel met 23 % worden verhoogd136 . Bij serumspiegelbepalingen moet ermee rekening worden gehouden, dat de plasmaspiegel 7-10 % hoger zou zijn137,138. Het is van belang te beseffen dat een kwart tot een derde van de patiënten ook beneden de genoemde drempel al responder wordt. Zij hebben geen hogere spiegel nodig en instelling op een spiegel boven de drempel zou alleen onnodige belasting door bijwerkingen betekenen.
Norclozapine speelt voor het effect bij therapieresistentie waarschijnlijk geen rol. Het is geen antipsychoticum in zich zelf. Er zijn echter aanwijzingen dat hoe meer norclozapine ten opzichte van clozapine in het bloed is, des te beter het effect op de cognitie139,140. Mogelijk hangt dit samen met een agonistisch effect van norclozapine op de M1-receptor. Clozapine is juist een antagonist bij deze receptor. Bij extreem lage norclozapinespiegel gecombineerd met een adequate clozapinespiegel moet aan non-compliance worden gedacht.
Spiegelbepalingen van clozapine hebben echter ook nog een ander nut: clozapine kent talrijke bijwerkingen (zoals anticholinerge effecten of epileptische insulten) die dosis- en spiegelafhankelijk zijn141,142,143. Serum clozapinespiegels boven 750 μg/l verhogen de kans op epileptische insulten met een factor vijf144. Meting van de spiegel kan helpen voorkomen dat de patiënt hoger ingesteld wordt dan noodzakelijk.
De dosis levert hierbij echter weinig houvast. Van clozapine is bekend, dat bij een zelfde dosis de plasmaspiegel interindividueel met een factor 45 kan verschillen145. Daarbij vergeleken is de intra-individuele variabiliteit met 20 % echter klein 146. Een relatie tussen geslacht, tijd en spiegel is er ook gevonden147: in de vierde en zesde week van de clozapinebehandeling bereiken vrouwen een hogere spiegel-dosis-quotiënt dan mannen. In beide seksen stijgt de spiegel ook licht tussen week vier en zes; daarna neemt het quotiënt bij mannen toe en bij vrouwen af. Op basis van verschillende factoren (geslacht, gewicht, roker/niet-roker) kan een voorspelling worden gedaan bij welke dosis de drempel van 350 tot 400 μg/l zal worden bereikt (zie ook tabel in de richtlijn onder II) MEDICATIESCHEMA)148.
Veel bijwerkingen van clozapine zijn dosis- en spiegelafhankelijk. Als bovengrens waarboven meer kans op bijwerkingen wordt vaak 1000 μg/l gehanteerd, maar deze grens is niet goed onderzocht149,150. Het optreden van bijwerkingn hangt echter ook sterk af van het tempo van de spiegelstijging.
Er zijn aanwijzingen uit casuïstiek dat een dosisreductie van clozapine met behoud van werking en verlaging van de bijwerkingenlast bij sommige patiënten bereikt kan worden, als het gecombineerd wordt met een tweede antipsychoticum151,152,153, 154. CYP1A2 is het belangrijkste enzym voor afbraak van clozapine155,156. Polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK’s) in sigarettenrook induceren CYP1A2. Rokers hebben daarom lagere clozapinespiegels. Bij een patiënt die als roker op clozapine is ingesteld is goede monitoring van zijn toestand en de clozapinespiegel vereist, omdat deze zal stijgen (zie boven). Zo bedroeg in een serie van 14 patiënten de gemiddelde spiegelstijging na stoppen met roken 46%, de inter-individuele spreiding varieerde van -9,8% tot +244,4%157. Het is dus kennelijk niet goed mogelijk de grootte van het effect van het stoppen met roken op de clozapinespiegel voor een individu met zekerheid te voorspellen. Daarom is monitoring (door de patiënt zelf en/of door zijn omgeving) op klachten veroorzaakt door clozpainespiegelstijging (zo als sedatie of duizeligheid) aan te bevelen. Als vuistregel wordt bij stoppen met roken en inname van CYP 1A2 substraten met een nauwe therapeutische marge aanbevolen om na het plotselinge staken van roken gedurende de eerste vier dagen dagelijks de dosis met 10% te verlagen158. Er zijn aanwijzingen dat omeprazol bij slow metabolizers CYP1A2 induceert wat de clozapniespiegel zou kunnen verlagen159,160.

CYP 1A2 wordt o.a. geïnduceerd door een aantal koolsoorten, broccoli, brussels lof en geroosterde voeding (barbecue!). In hoeverre deze interacties klinisch relevant zijn, is niet onderzocht.

CYP2C19 poor metabolisers (*2/*2 genotype) hebben een 2,3 keer hogere spiegel dan extensieve metabolisers. CYP3A speelt normaal geen rol bij de afbraak van clozapine, maar deze pathway wordt belangrijk als CYP 1A2 geremd wordt door bijv. fluvoxamine (zie hieronder). Alleen CYP3A5 en3A7 spelen ook dan geen rol.

Verder is de spiegel 1,6 keer verhoogd bij dragers van het ABCB1 gen, dat voor het P-glykoproteïne codeert. CYP2B6, 2C9 en 2D6 hebben geen invloed op de clozapinespiegel.

Ontstekingsreacties (bijv. bij infectie van de bovenste luchtwegen of urineweginfecties, maar ook decubitus of wondgenezing) kunnen tot plotselinge, toxische clozapinespiegels, soms met delier leiden161,162,163. Ontstekingsmediatoren, m.n. interleukine 1 en 6 en TNF-alfa remmen namelijk CYP 1A2. (Bovendien zal een bedlegerige of in een ziekenhuis opgenomen patiënt minder of niet meer roken waardoor eveneens clozapinespiegelstijging kan optreden). Er zijn aanwijzingen dat cytokinen de CYP 1A2 en CYP3A4 kunnen remmen164,165,166,167. Een verhoogd CRP is geassocieerd met zeer hoge clozapinespiegels168. De patiënt of zijn omgeving moeten daarom bij infecties letten op sedatie of andere tekenen van een spiegelstijging. In dat geval is tijdelijke dosisreductie, bijv. met de helft, al dan niet onder spiegelcontrole, nodig.Ook orale anticonceptiva kunnen de spiegel van clozapine verhogen, vermoedelijk vooral via remming van CYP 1A2169. Daarnaast remmen orale anticonceptiva CYP 3A4 en 2C19, wat mogelijk aan de spiegelverhoging bijdraagt. Bij staken van orale anticonceptiva is te verwachten dat de clozapinespiegel zakt. Bij de grote interindividuele spreiding spelen o.a. geslacht, leeftijd en ras een rol170. Via effect op de cytochroom-P-450 oxidasen (1A2, 3A4 en volgens sommige auteurs 2D6) wordt de spiegel verder beïnvloed171,172. Carbamazepine, fenytoïne, roken, rifampicine, aminoglutethimide, barbituraten, sint-janskruid (hypericum) en ritonavir kunnen deze verlagen173. Coffeïne (koffie, cola, energy drinks), cimetidine, ciprofloxacine, erythromycine, sommige SSRI’s , nefazodon en gasvormige anesthetica kunnen de plasmaspiegel verhogen174,175. Overigens zijn er twijfels of erythromycine werkelijk de clozapinespiegel kan verlagen176. Onderzoek wijst erop dat pas een dosis boven 400mg/dag coffeïne de spiegel beïnvloedt177. Maar er zijn ook casusberichten dat al een lagere dosis van 150 tot 200mg/dag een klinisch significante verhoging (bijv. verdubbeling) van de clozapinespiegel kan veroorzaken178,179. Wat de SSRIs betreft liet ander dan het bovengenoemde onderzoek bij citalopram, paroxetine en fluoxetine geen significante spiegelverhoging van clozapine zien 180,181,182,183,184,185. Op basis van case-reports waarschuwt de Amerikaanse SMPC-tekst toch voor interactie tussen clozapine en citalopram186. Fluvoxamine heeft zeker een sterk inhiberend effect op de clozapineklaring via remming van de CYP 1A2187. De clozapinespiegel wordt al bij een dagdosis van 50 mg fluvoxamine gemiddeld 2 tot 3 keer hoger, maximaal zelfs 5 keer188. De combinatie van clozapine met fluvoxamine is veilig bij controle van de clozapinespiegel en wordt soms succesvol ingezet om bij een te lage spiegel ondanks hoge dosis toch een werkzame spiegel te bereiken189,190,191. Als een patiënt weigert om het nodige aantal tabletten in te nemen om een therapeutische spiegel te bereiken, kan de additie van fluvoxamine een uitkomst zijn. Farmacologisch blijft echter de monotherapie met clozapine de eerste keuze omdat dit beter te sturen is. Bij een zelfde spiegel zijn de bijwerkingen van clozapine even sterk ongeacht of de spiegel door weinig clozapine tabletten mét fluvoxamine bereikt is, of door veel clozapine tabletten zonder fluvoxamine. Het is zinvol in eerste instantie slechts 25 of 50 mg fluvoxamine toe te voegen en onder clozapinespiegel controle de fluvoxamine dosis in stappen van 25 mg op te hogen. Al na een week additie van 50 mg fluvoxamine is de clozapinespiegel verhoogd, stijgt echter nog in de tweede week verder192. Verhoging van de fluvoxamine naar 100 mg, doet de clozapinespiegel opnieuw met ca. de helft toenemen.Daar het verband tussen clozapinedosis en spiegel bij monotherapie lineair is193, is het mogelijk vanuit de dalspiegel in de steady-state (bijv. na vier dagen op een vaste dosis) de nodige dosis voor een gewenste spiegel te berekenen194. Wil men bijv. een twee keer hogere spiegel bereiken, zal de dosis verdubbeld moeten worden. Dit kan tijdens de instelling op clozapine nuttig zijn om te hoge spiegels te vermijden en toch snel de drempel te bereiken.

Duur van een adequate proefbehandeling

Een systematische review komt tot de conclusie dat bij een vaste dosis na vier maanden de kans op respons zeer klein geworden is195. Nog beter is het voor een adequate clozapinespiegel te zorgen. Er zijn sterke aanwijzingen dat het definitieve therapeutische effect op een bepaalde spiegel binnen acht weken geëvalueerd kan worden. Een latere respons –zonder spiegelverhoging- is onwaarschijnlijk.

Strategieën als clozapine onvoldoende helpt

De medicamenteuze stappen tot en met een eerste behandeling met clozapine zijn te beschouwen als basale stappen in een zorgprogramma voor psychotische stoornissen. Er is een kans dat geen van deze stappen voldoende effectief is. Een groep patiënten die langdurig zorg nodig heeft, ondervindt waarschijnlijk duurzaam last van psychotische symptomen en is niet in remissie.

Voor de basale stappen bestaat duidelijk wetenschappelijke evidentie. Dat geldt minder voor de stappen ná clozapine, inclusief dosisverhoging van clozapine tot in een hoger bloedspiegelgebied, waarover incidenteel gerapporteerd is.

Er is een flinke groep trials gepubliceerd over allerhande stoffen en combinaties om schizofrenie te behandelen. De trials zijn vaak klein en regelmatig zijn er conflicterende bevindingen. In deze richtlijn beperken we ons vooral tot gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken en meta-analyses, tenzij deze niet gepubliceerd zijn en andere resultaten wel relevant zijn. We vermelden bovendien niet alle onderzochte stoffen, omdat de meeste zeer beperkt zijn onderzocht en de bevindingen niet tot een rationele toepassing in de praktijk leiden. In diverse studies werden farmaca onderzocht als additie bij clozapine, een logische stap als clozapine als monotherapie onvoldoende werkt. Daarnaast zijn bepaalde farmaca onderzocht als monotherapie voor psychotische stoornissen of als additie bij andere antipsychotica dan clozapine.

Wel noemen we hier ook Electro-Convulsie Therapie (ECT), als een werkzame optie.

Alles overziend zijn de volgende strategieën te overwegen bij clozapineresistentie of wanneer clozapine gecontraïndiceerd is.

-Combinaties van antipsychotica: 4 meta-analyses zijn gepubliceerd, veelal, maar niet alleen, over studies van combinaties met clozapine196,197,198,199. De resultaten zijn statistisch significant gunstig voor de combinaties versus monotherapie, maar de verschillen zijn klein en voor de kliniek beperkt relevant. De studies zijn zeer heterogeen en met een grote kans op publicatie bias. Het voordeel voor de combinatie verdwijnt als studies uit China of studies die clozapine onderzoeken worden uitgesloten. Er is daarom voor patiënten buiten China en patiënten die geen clozapine gebruiken geen bewijs dat de combinatie van twee antipsychotica beter zou werken dan een monotherapie.

Er zijn aanwijzingen dat langere trials gunstiger resultaten laten zien, evenals trials waarbij de totale dosisequivalentie bij additie niet steeg. Een algemeen advies is bij combinaties farmacologisch van elkaar verschillende stoffen te kiezen.

-Stemmingsstabilisatoren: Lithium is als monotherapie niet effectief bij de behandeling van psychotische stoornissen. Lithium is effectief als additivum als er sprake is van een stemmingscomponent in het psychiatrisch beeld (schizoaffectief)200,201,202. Topiramaat bleek in een meta-analyse gunstig voor positieve symptomen en ook in ruimere zin (PANSS totaal score) als additivum bij clozapine, maar daarover is discussie omdat de significantie vervalt bij exclusie van één erg gunstig uitgevallen studie203. Hetzelfde geldt voor lamotrigine204,205.-Electro Convulsie Therapie: ECT is effectiever dan placebo of “sham ECT”. Als monotherapie zijn antipsychotica effectiever. Er is enige evidentie dat ECT gecombineerd met antipsychotica effectiever is dan antipsychotica alleen. Een dergelijke behandeling is daarom een optie wanneer antipsychotica niet het gewenste effect sorteren206. De effectiviteit ligt tussen 50 en 75%, wat hoog genoemd kan worden, maar de duurzaamheid van het effect is beperkt, waardoor vaak onderhoudsbehandeling met ECT nodig is.ECT bij clozapine bleek effectief in 90% van de gevallen (9 publicaties) 207. De follow up periode van deze (meestal) casuïstische artikelen was soms kort (weken), maar meestal redelijk lang (tot 3 jaar). In een eigen, kleine trial vonden Kho e.a. een succespercentage van 74% en een recidief percentage van 62%, waarna overigens een onderhoudsbehandeling bij 60% van de recidivisten (vooralsnog) succesvol was.208 In een retrospectieve studie bij adolescenten werd geen verschil gevonden tussen ECT bij clozapine of bij andere antipsychotica, met een responspercentage van bijna 70%209.-Antidepressiva verminderen mogelijk negatieve symptomen en ze zijn effectief voor depressieve symptomen.210 Mirtazapine bleek als additivum bij oude generatie antipsychotica en bij risperidon effectief op negatieve, soms op positieve symptomen. Als additivum bij clozapine bleek mirtazapine in een eerste trial effectief voor negatieve symptomen. Dat is in een volgende trial niet bevestigd 211,212,213,214. Mirtazapine bij clozapine kan dan ook niet als effectieve interventie worden beschouwd.-Memantine bleek als additivum bij clozapine effectief in 1 kleine trial, op positieve en negatieve symptomen215. In een grotere trial was het als additie bij (verschillende) nieuwe antipsychotica niet effectiever dan placebo216.-Verder zijn er aanwijzingen dat omega 3 vetzuren als additie bij antipsychotica een gunstig effect hebben op de PANNS, soms op diens subschalen, en op de BPRS. Hier en daar is dat bekeken voor subgroepen die clozapine gebruikten, maar daaruit is geen duidelijke conclusie te trekken217,218,219.-Ook oestrogenen als additivum bij antipsychotica, met name bij vrouwen, blijken effectief te zijn, maar dit is vooral onderzocht als additivum bij haloperidol of risperidon, niet als additivum bij clozapine220,221,222. -Celecoxib en acetylsalicylzuur bleken in trials effectief, wisselend op positieve of negatieve symptomen of op de PANSS Totaalscore. De trials betroffen additietrials bij verschillende antipsychotica223,224,225. Additie bij clozapine is daarbij niet specifiek onderzocht. Het onderzoek is bovendien nog zo beperkt dat behandeling met deze stoffen nog geen onderdeel kan zijn van behandelrichtlijnen.

De zorg voor duurzaam therapieresistente patiënten kan voor patiënten en behandelaars demotiverend zijn en tot een zekere mate van hopeloosheid leiden. Men dient daarom attent te zijn op het rationeel blijven behandelen en het motiveren van volgende medicamenteuze stappen, zodat onnodige polifarmacie wordt voorkomen. Tegelijkertijd geldt dat patiënten elke redelijke kans op verbetering geboden moet worden, zodat in de langdurende zorg onconventionele medicamenteuze behandelingen beargumenteerd geboden kunnen worden. De gang door het onvoldoende evidence based veld van mogelijkheden wordt soms geleid door het lijden van de patiënt en de afwegingen daarbij dienen door patiënt, vertegenwoordiger en behandelaar per stap en per individu te worden gemaakt. Wel verdient het aanbeveling dergelijke stappen te zetten in, of geadviseerd door, een centrum met expertise op het gebied van deze behandeling en het resultaat van de behandeling nauwgezet te evalueren ten einde onwerkzame medicijnen weer te staken.

Interacties en bijwerkingen

Interacties

Alle in een periode van meer dan 20 jaar gepubliceerde interacties met clozapine zijn door Edge e.a. (1997) samengevat226.Vanwege het risico op agranulocytose zijn andere medicijnen die ook een verhoogd risico hiervoor kennen relatief gecontra-indiceerd. Vooral de combinatie met carbamazepine is verdacht: deze leidt aantoonbaar tot meer granulocytopenie, maar niet bewezen tot meer agranulocytose227.

Clozapine kan de centrale effecten van alcohol, MAO-remmers en middelen als narcotica, antihistaminica en benzodiazepines versterken. Vooral combinatie met de laatstgenoemden moet voorzichtig gebeuren vanwege een mogelijk verhoogde kans op circulatoire collaps en ademdepressie wat evt. in zeldzame gevallen tot hart- en/of ademstilstand kan leiden. Tijdens de instelfase op clozapine wordt verandering van de benzodiazepine-dosis daarom bij voorkeur vermeden of gebeurt voorzichtig in kleine stappen. Vanwege additieve effecten moet voorzichtigheid worden betracht bij combinatie met geneesmiddelen met anticholinerge, hypotensieve of ademdepressieve eigenschappen. Combinatie met lithium kan in zeldzame gevallen tot neurotoxische symptomen leiden.

Clozapine bindt in sterke mate aan plasma-eiwitten. Dit kan tot interacties leiden met geneesmiddelen die eveneens een hoge plasma-eiwit binding hebben (bijv. coumarines).

Clozapine wordt vooral via cytochroom P450 gemetaboliseerd, wat tot interacties met andere geneesmiddelen kan leiden (zie boven bij spiegelbepaling).

De bijwerkingen van clozapine en hun bestrijding

De bijwerkingen en risico’s van antipsychotica in het algemeen en clozapine in het bijzonder zijn onderwerp van verscheidene overzichtsartikelen geweest228,229,230,231 .Clozapine heeft een sterk antagonistische werking op muscarine-, α1-, α2-, β-, histamine (H1)-, serotonine- en GABA-receptoren. Vele bijwerkingen laten zich hiervan afleiden. Tabel 1 geeft een indruk van de frequentie232. Sommige bijwerkingen worden door patiënten niet spontaan gemeld, maar worden alleen duidelijke bij concrete navraag.

Tabel 1 Vaak voorkomende bijwerkingen bij clozapinegebruikers (N=103)

Centraal zenuwstelsel

Sedatie

Veel patiënten hebben bij begin van de therapie met clozapine hiervan last. Vermoedelijk betreft het een antihistaminerg en antiadrenerg effect. Slechts bij een klein deel van deze patiënten is dit een duurzaam probleem. Eventueel kan het helpen het de gehele of het grootste deel van de dosis ‘s avonds in te nemen. Er zijn enkele casussen beschreven waar de door clozapine geïnduceerde sedatie met methylfenidaat werd behandeld233,234. Hierbij moet de last van de sedatie tegen het gevaar van bewegingsstoornissen en misbruik door methylfenidaat worden afgewogen.

Andere effecten op het gedrag

Verwardheid en in zeldzame gevallen delier komt voor, vooral bij ouderen en/of snelle dosisverhoging. Waarschijnlijk berust dit op het anticholinerge effect. Bij een overdosis treedt coma op.

Epileptische insulten

In vergelijking met vele andere antipsychotica verlaagt clozapine sterk de epileptische drempel235. Dit kan tot tonisch-clonische insulten en (zeldzamer) tot myoclonus of atonische insulten leiden. Snelle dosisverhoging, plotselinge substantiële dosisvermindering van benzodiazepines, een voorgeschiedenis van insulten, EEG-afwijkingen of schedeltrauma zijn risicofactoren. De clozapinespiegel is een betere voorspeller op een insult dan de dosis. Controle van de clozapinespiegel en eventueel het EEG is bij de instelling aan te raden. Een eerste insult is in het algemeen geen reden om de behandeling met clozapine te staken. Halvering van de clozapinedosis en langzamere dosisverhoging is bij patiënten zonder risicofactoren veelal voldoende oplossing. Bij een tweede insult kan valproaat worden toegevoegd om toch de behandeling met clozapine bij controle van het EEG voort te kunnen zetten.

Myoclonus

In de patiëntengroep met een verhoogd risico voor epileptische insulten is eveneens de kans op myoclonus verhoogd. Myoclonus kan ook een voorbode van epileptische insulten zijn. Dosisreductie, langzamere titratie of valproaat zijn zinvol.

Extrapiramidale symptomen, acathisie en tardieve dyskinesie

Deze bijwerkingen treden bij clozapine uitermate zelden op en liggen zeer waarschijnlijk op placeboniveau.

Maligne neurolepticasyndroom (MNS)

Deze gevaarlijke complicatie is bij clozapine in zeldzame gevallen beschreven236. Van de 21 casus was er slechts één die ook lithium kreeg. Het klinisch beeld is niet wezenlijk anders dan bij klassieke antipsychotica: autonome ontregeling, extrapyramidale symptomen (bij 71% van de MNS-gevallen met clozapine), koorts (37,5 – 40 oC), en veranderde mentale toestand. De CPK is in het algemeen verhoogd (gemiddeld 1500 U/L). Er is geen dodelijke afloop bij MNS en clozapine beschreven. Sommige patiënten konden later alsnog veilig worden ingesteld op clozapine. Clozapine is ook succesvol ingezet bij patiënten die op andere antipsychotica een maligne neurolepticasyndroom ontwikkeld hebben237. MNS bij clozapine moet worden gedifferentieerd van geïsoleerde CPK-verhogingen, die waarschijnlijk in het algemeen geen klinische betekenis hebben (zie hieronder). Verder kan aan het begin van de behandeling met clozapine een benigne voorbijgaande hyperthermie optreden, die eveneens van MNS moet worden onderscheiden (zie hieronder).

Onthoudingssyndroom

Klachten als agitatie, verwardheid, transpireren, diarree, dyskinesie, hoofdpijn, slapeloosheid, misselijkheid, onrust en braken kunnen bij een afbouwperiode van twee weken worden vermeden. Om een rebound-psychose te voorkomen wordt echter een afbouwperiode van drie tot vier maanden aanbevolen ook als overlappend een ander (tweede generatie) antipsychoticum wordt gegeven. Bij clozapine wordt de –in vergelijking met andere antipsychotica verhoogde- kans op een snelle terugval binnen 14 dagen verklaard door de losse binding aan de D2 receptor238,239. Waarschijnlijker is echter dat het sterke anticholinerge effect tot de terugval leidt. Medicijnen met een anticholinerge werking kunnen tijdens de onthouding van clozapine de kans op een psychotische terugval verkleinen240. Hetzelfde geldt voor olanzapine, dat eveneens een anticholinerge werking heeft241.

Creatinekinase (CK)-verhoging en myopathie

Clozapine wordt –net als andere tweede generatie antipsychotica- in verband gebracht met CK-verhoging en soms myopathie242,243,244,245,246,247,248. Meestal is staken van de clozapine niet nodig en ook screening wordt tot nu toe niet aangeraden. Rabdomyolyse kan echter ook als (zeer zeldzame) bijwerking optreden, maar het risico is nog kleiner dan bij olanzapine249.

Autonoom zenuwstelsel

Hypersalivatie

Hypersalivatie is een bijwerking die bij meer dan de helft van de patiënten optreedt, vooral tijdens de slaap. De oorzaak wordt door sommigen gezien in een toename van de speekselproductie, door anderen in een afname van het slikreflex250. Sommige patiënten leggen daarom een handdoek over het hoofdkussen. Gewenning kan, maar hoeft niet op te treden. Dosisreductie of kauwgom kunnen de bijwerking doen verminderen. Een sliktraining zo als onderzocht en beschreven bij zwakzinnigen met hypersalivatie kan worden overwogen251, 252. Een systematisch overzicht over de medicamenteuze behandeling van hypersalivatie door clozapine komt tot de conclusie dat er geen eenduidige advies is253. Anticholinerigca lijken werkzaam. Daarbij moet evenwel worden bedacht dat clozapine al een intrinsieke anticholinerge werking heeft en de anticholinerge blokkade weer tot andere bijwerkingen kan leiden. Bij andere ziektebeelden die gepaard kunnen gaan met hypersalivatie (amyotrofische laterale sclerose, ziekte van Parkinson) worden scopolamine pleister toegepast254. Bij clozapine is een succesvolle behandeling hiermee beschreven255. Als alternatief kan nog worden gedacht aan intranasale of sublinguale toediening van ipratropiumbromide 0,03 mg/ml in neusverstuiver of sublinguale atropine (een druppel 1%-oplossing (0,5mg atropine per druppel, maximaal 2 dd 2 druppels)) 256,257,258,259,260,261,262. Verder is orale glycopyrroniumbromide (Engels: glycopyrrolate) 1 dd 1mg of 2 dd 1 mg een mogelijkheid263,264. Glycopyrroniumbromide heeft het voordeel dat het geen centrale werking heeft, doordat het de bloed-hersenbarriere niet passeert. Deze hebben het voordeel van plaatselijke toediening, maar het nadeel van mogelijke overdosering door de patiënt. Bij ernstige, therapieresistente speekselvloed kan transdermale injectie in de glandula parotis, of beter nog glandula submandibularis, met botuline toxine A door een arts met ervaring met dit middel worden overwogen265. Een eerste respons is na 1-4 dagen merkbaar, het sterkste effect is zichtbaar bij 1-2 weken. Het therapeutische effect houdt aan tot 7-8 weken met daarna een geleidelijke stijging van speekselproductie naar 16 weken. Bij bejaarde patiënten kan bestraling van de glandula parotis beiderzijds met een lage dosis snelle electronen (10-14 MeV) worden overwogen. Dit leidt eveneens tot afname van de speekselvloed. De behandeling vergt een of twee bezoeken aan een radiotherapeutisch centrum en duurt kort. Bijwerkingen kunnen zijn: enige pijn in de bestraalde klier, voorbijgaande roodheid en branderigheid van de huid en droge mond. De duur van het effect bedraagt 4-6 maanden. Daar kanker door de bestraling na 10 tot 15 jaar zou kunnen optreden komt deze behandeling alleen bij bejaarde patiënten in aanmerking. Een laatste redmiddel is een chirurgische ingreep.

Hyperthermie

Benigne voorbijgaande hyperthermie kan tijdens de eerste drie weken van de behandeling met clozapine optreden. De temperatuurverhoging is meestal niet meer dan 1,5 °C. Als andere oorzaken, bijv. infectie t.g.v. agranulocytose, dehydratie of maligne neuroleptica syndroom zijn uitgesloten kan clozapine zonder bedenken worden voortgezet. De temperatuurverhoging verdwijnt spontaan binnen enkele dagen en slechts zelden zijn antipyretica nodig. Soms kan koorts gepaard gaan met een leukocytose en verhoogde bezinking266. In deze gevallen is nader onderzoek (lichamelijk, bloed- en urine-onderzoek, en evt. X-thorax en bloedkweken) zinvol om andere oorzaken uit te sluiten.

Andere autonome reacties

Transpireren en wazig zien zijn bij clozapine beschreven. Vanwege het sterke anticholinerge effect moet bij patiënten met prostaathyperplasie en nauwe kamerhoek-glaucoom voorzichtigheid worden betracht.

Cardiovasculair systeem

Bij cardiovasculaire afwijkingen (bijv. een voorgeschiedenis met hartinfarct of aritmie) is overleg met een cardioloog nodig.

Tachycardie

Deze kan zowel als reactie op het bloeddrukverlagende effect optreden, maar vooral ook op basis van de anticholinerge eigenschappen van het middel. Meestal is deze bijwerking dosisafhankelijk. Minder coffeïne en nicotine is te adviseren. Als geen gewenning voor de bijwerking optreedt, is een ECG en uitsluiting van een hartziekte aan te raden. Een cardioselectieve β-blokker (bijv. metoprolol) kan bij ernstige tachycardie uitkomst bieden mits de bloeddruk dit toelaat. Propranolol zou tevens mogelijk aanwezige orthostase tegengaan. Tachycardie kan een symptoom zijn van myocarditis.

Bloeddruk

Hypotensie en orthostatische klachten door de α-antiadrenerge werking treden vaak aan het begin van de behandeling op, m.n. bij ouderen of snelle dosisverhoging. Duizeligheid en syncope zijn mogelijk het gevolg hiervan. Meestal treedt gewenning op. Patiënten kunnen het beste van tevoren geadviseerd worden om langzaam uit de liggende/zittende positie overeind te komen, vooral ‘s nachts. Als klachten wijzend op hypotensie persisteren worden deze geobjectiveerd door metingen op verschillende tijdstippen. De klachten zijn hypotensief als zij gerelateerd zijn aan de gemeten bloeddrukdaling (van >=20 mm Hg systolisch en/of 10 mm Hg diastolisch). Steunkousen, evt. zelfs tot en met het bovenbeen zijn een eerste maatregel267. Verhoging van het hoofdeinde van het bed met 10 á 15 cm is een tweede mogelijkheid. De bloeddruk moet dan echter op middellange termijn worden gecontroleerd vanwege de kans op hypertensie in liggende houding. Fludrocortison, beginnend met een lage dosis en onder bloeddrukcontrole, is een volgende stap268. Bij fludrocortisongebruik zijn aanvullende controles nodig: een maand na begin en vervolgens elke drie maanden controle van Creat, Na, K; bloeddruk liggend en staand twee maal per jaar; een maal per twee jaar röntgen DEXA-onderzoek.Ook dihydroergotamine (in Nederland niet meer beschikbaar) kan evt. worden ingezet om de bloeddruk te verhogen269. Ten slotte is specialistische medebehandeling door een cardioloog te overwegen.Overigens kan ook hypertensie vooral tijdens de eerste zes maanden ontstaan270. In een Koreaans onderzoek werd 8 weken na start van de clozapine bij 16,6% van de patiënten voor het eerst hypertensie vastgesteld271.

ECG veranderingen en acute hartdood

Clozapine kan tot een repolarisatie-stoornis leiden zoals afvlakking of inversie van de T-toppen. Deze veranderingen zijn meestal niet klinisch belangrijk en verdwijnen vaak bij voortzetting van de medicatie272. Clozapine is net als andere antipsychotica geassocieerd met een verhoogde kans op acute hartdood (3,67 keer vaker dan bij mensen die geen antipsychotica gebruiken) 273. Dit risico is bij clozapine iets groter dan bij klassieke antipsychotica (1,99 keer verhoogd) of bij andere tweede generatie antipsychotica (2,26 keer verhoogd). Het absolute risico op acute hartdood bij clozapine is 4 per 1000 patiëntjaren. Algemeen wordt aangenomen dat acute hartdood het gevolg is van torsade de pointes bij een verlengd QT-interval. Mogelijk dat controle van het ECG (QT-interval) het risico verkleint. Overigens worden in de clozapine database van Novartis geen aanknopingspunten gevonden voor een verhoogd risico van QT-tijd verlenging of torsades de pointes274. In een cross-sectioneel onderzoek werd wel een langere QT-tijd bij clozpaine gemeten dan bij sommige andere antipsychotica275.

Myocarditis, pericarditis, cardiomyopathie

Het betreft hier zeldzame maar gevaarlijke bijwerkingen. Over de omvang van het risico bestaat controverse276,277,278. In Australië lijkt myocarditis bij clozapine tien keer vaker voor te komen dan elders in de wereld: 0,7-1,2% van de clozapinegebruikers in Australië versus 0,15 tot 0,6 ‰ in andere landen. De hoogste gevonden mortaliteit t.g.v. myocarditis bij cloapinegebruikers buiten Australië was 0,2 ‰. Ondanks dit risico van myocarditis (en andere risico’s zo als agranuocytose) vermindert instelling op clozapine de algehele mortaliteit bij patiënten met therapieresistente schizofrenie279. Indien myocarditis/cardiomyopathie optreedt, is dit in 80% van de gevallen tijdens de eerste behandelingsmaand met clozapine280. Cardiomyopathie kan in elke fase van de behandeling met clozapine optreden. Cardiomyopathie kan zich klinisch manifesteren als progressief hartfalen, maar ook geheel asymptomatisch blijven. De symptomen van myocarditis kunnen bestaan uit: tachycardie (46% van de myocarditis-gevallen bij clozapine), dyspneu d’effort (27%), pijn op de borst (32%), aritmie, koorts (49%), leukocytose (28%), verzwakking en duizeligheid281,282. Een ECG en cardiologisch consult moeten bij deze klachten tijdens de eerste maand op clozapine worden overwogen. Bij twee derde van de gevallen is het ECG of echo-cor gestoord. Een verhoogd troponine (36% van de gevallen) wijst op beschadiging van het hart283. De behandeling van myocarditis bestaat uit staken van de clozapine en supportieve maatregelen. Er zijn twee gevallen van een gelukte en een geval van een mislukte rechallenge met clozapine na myocarditis beschreven284, 285, 286. Net als na een ernstige leukopenie bij clozapine is er een contra-indicatie voor rechallenge. Tot een rechallenge kan alleen bij bijzondere omstandigheden en na afweging van nut en risico worden besloten.

Respiratoir systeem

Grohmann e.a. (1989) hebben ademstilstand als zeer zeldzame complicatie van de combinatie clozapine en benzodiazepines besproken287. De combinatie is zo mogelijk te vermijden, zeker tijdens de instellingsfase en vooral de parenterale toediening van een benzodiazepine.Pleuritis, al dan niet als polyserositis of in combinatie met perifere eosinofilie is als zeldzame bijwerking van clozapine beschreven288.

Gastrointestinaal systeem

Clozapine heeft hierop verschillende effecten, die niet in alle gevallen te voorspellen zijn vanuit zijn farmacologische eigenschappen.

Obstipatie

Obstipatie en droge mond komt bij 14 resp. 6 % van de patiënten voor en zijn een gevolg van het anticholinerge effect. Afhankelijk van de ernst bestaat er gevaar van intestinale obstructie en zelfs ileus289. Een grote studie vindt deze complicatie bij 0,3% van alle clozapinegebruikers. Een kleinere studie bij 2,2% (95% BI 95% 1,1 – 4,1%)290. Het vroegtijdig constateren van obstipatie en symptomatisch behandelen is daarom van groot belang. Minimaal twee liter vocht, voldoende beweging en een inventarisatie van de voedselinname (bij voorkeur door een diëtist) met het advies van een vezelrijk dieet zijn de eerste stap. Als dit niet voldoende is kunnen bulkvormers als macrogol/elektrolyten tot maximaal 3 dd 1 sachet en/of psylliumvezels 3,6 gr 1 tot 2 dd 1 sachet worden voorgeschreven. Deze hebben de voorkeur boven lactulose (maximaal 3 dd 30 ml) omdat dit middel vaak tot buikkrampen en flatulentie leidt, terwijl langdurig gebruik van laxantia nodig is. Macrogol/elektrolyten wordt met 125ml water ingenomen. Bij psylliuumvezels is het nodig minstens 2 l water erbij te drinken. Dit kan voor sommige patiënten lastig zijn en vereist goede instructie, omdat bij onvoldoende vocht door psylliumvezels de obstipatie toeneemt. Bij onvoldoende respons wordt magnesiumsulfaat 3 dd 1 tablet á 500 mg toegevoegd. Neostigmine/distigmine of oraal carbacholinium zijn (laatste) mogelijkheden vooral als er meerdere anticholinerge bijwerkingen zijn291. Neostigmine is ook geïndiceerd bij het op een ileus lijkende beeld van het syndroom van Ogilvie (acute pseudo-obstructie door een disbalans in de autonome regulatie van de darmtonus)292.

Misselijkheid, refluxklachten en braken

Ondanks een verwacht anti-emetisch effect door de D2-blokkade kan clozapine tot deze klachten leiden293. Metoclopramide, antacida, protonenpompremmers of H2-blokkers kunnen uitkomst bieden294. Ook slikproblemen zijn beschreven.

Colitis

Zeer zelden is een colitis als gevolg van clozapine beschreven: eosinofiele en neutropenische colitis, pseudomembraneuze en necrotiserende colitis of microscopische colitis295, 296,297. De colitis kan tot ernstig braken en diarree leiden.

Hepatisch systeem

Clozapine kan tot een -meestal voorbijgaande- verhoging van hepatische enzymen leiden. In zeldzame gevallen treedt een hepatitis op die meestal reversibel en asymptomatisch is. Cholestase op basis van overgevoeligheid moet uitgesloten worden. In dit geval is dosisverlaging of stoppen met clozapine meestal voldoende298.

Stofwisseling en endocrien systeem

Prolactine

Clozapine leidt in tegenstelling tot veel andere antipsychotica niet tot prolactine-verhoging. Amenorroe, galactorroe en gynaecomastie zijn daarom ook haast nooit vastgesteld. Andersom komt het bij overschakelen naar clozapine vaak voor dat vrouwen weer beginnen te menstrueren, ook met het gevaar van ongewenste zwangerschap.

Gewichtstoename

Clozapine is een antipsychoticum met een bijzonder hoge kans op gewichtstoename299. Verhoging van de cortisol-concentratie, sedatie en andere mechanismen als werking op serotonine- en histamine-receptoren zijn hiervoor mogelijk verantwoordelijk. Bij een directe vergelijkingen met olanzapine leidt clozapine na twee jaar minder vaak tot gewichtstoename300. In een ander, klein, vergelijkend onderzoek werd een trend gevonden voor meer patiënten met toegenomen trek in zoet of vet eten in de olanzapinegroep (49% vs. 23%), en numeriek meer patiënten in de olanzapinegroep met eetbuien (17% vs. 9%)301.

Mede als gevolg van de gewichtstoename kan type 2 diabetes mellitus optreden. Instelling op clozapine in combinatie met fluvoxamine 50 mg leidt tot minder gewichtstoename en lagere glucose en triglyceriden dan met clozapine monotherapie302. Daar het een enkel onderzoek bij Chinese patiënten betreft is deze strategie voorlopig niet aan te bevelen om stelselmatig toe te passen.
Als behandeling zijn twee strategieën bij ongewenste gewichtstoename zinvol: De gebruikelijke adviezen omtrent gezondere levensstijl zijn zeer de moeite waard als interventie bij deze door clozapine veroorzaakte problematiek, namelijk a) gezonde en gevarieerde voeding en b) meer, langer en intensiever bewegen. Daarnaast kan voorzichtige dosisreductie bij nauwkeurige observatie van het psychiatrische beeld worden overwogen. Er zijn aanwijzingen dat een lagere startdosis, d.w.z. 100 mg vergeleken met 300 mg respectievelijk 600 mg bij instelling tijdens de eerste 16 weken minder gewichtstoename veroorzaakt303. Daarbij is de gewichtstoename groter, naarmate het uitgangsgewicht lager is, met andere woorden: obese patiënten komen misschien door clozapine niet meer verder aan. Verder zijn er aanwijzingen dat een lagere clozapinespiegel minder gewichtstoename veroorzaakt304.

Dyslipidemie

Het lipidenspectrum bestaat uit de volgende componenten: LDL-cholesterol (N< 4,5 mmol/l) (bijnaam: slecht cholesterol), HDL-cholesterol (N>1,0 mmol/l (mannen) of 1,3 mmol/l (vrouwen), bijnaam: goed cholesterol), totaal cholesterol ((N<6,5 mmol/l; totaal cholesterol/HDL-ratio: N<5) en triglyceriden: (N< 1,7 mmol/l). Clozapine leidt vaak tot verhoging van cholesterol en triglyceriden, vooral bij mannen305,306,307. Bij optreden van diabetes mellitus type 2 of een totaal cholesterol > 8 mmol/l is altijd behandeling met statines noodzakelijk, ongeacht andere cardiovasculaire risicofactoren. Bij andere dyslipidemieën wordt de beslissing genomen op basis van de aanwezigheid van andere cardiovasculaire risicofactoren (zie hiervoor de risicotabel: 10-jaarsrisico op ziekte of sterfte door HVZ voor patiënten zonder HVZ, in: NHG-standaard Cardiovasculair risicomanagement 308). Daar patiënten met een ernstige psychiatrische aandoening een 15-20 jaar kortere levensverwachting hebben dan de algemene bevolking, kan worden overwogen bij gebruik van de risicotabel de kalenderleeftijd van deze patiënten met 15-20 jaar te verhogen.

Hyperglycemie en Diabetes Mellitus (DM)
Initiële fase: diabetische keto-acidose (DKA)
In zeldzame gevallen kan al tijdens de instelfase een ernstige ontregeling van het glucosemetabolisme optreden, die, indien onopgemerkt, kan resulteren in een potentieel letale diabetische keto-acidose309. Daarom wordt aanbevolen om voorafgaand aan de instelling op clozapine en maandelijks tijdens de eerste 3 maanden de nuchtere glucose te controleren.

Onderhoudsfase
Clozapine wordt, net als sommige andere tweede generatie antipsychotica, in verband gebracht met type 2 DM310. Bij een Nederlands retrospectief cohortonderzoek ontstond diabetes mellitus bij 22,3% (95% BI: 15,0-31,8%) van de patiënten binnen 13,2 jaar (mediane observatieperiode) na start van de clozapine311. Het is niet zeker dat dit risico groter is dan dat van een controlegroep die andere antipsychotica gebruikte.

De normaalwaarden van glucose verschillen a) met de wijze waarop het bloed is afgenomen (veneus of capillair), en b) of de persoon nuchter was/geacht werd te zijn of niet.Veneus bloed is de meest gangbare praktijk bij controle van glucosespiegels. Bij controle van de behandeling van bekende DM wordt vaak gebruik gemaakt van glucosespiegels in capillair bloed.

NB: Gezien de grote invloed van de staat van de patiënt – wel of niet nuchter – op de interpretatie van de uitslag is het zaak om tevoren de patiënt goed uit te leggen wat bedoeld wordt met nuchter.

Vanwege de hoge incidentie van diabetes wordt aanbevolen de nuchter glucosespiegel tijdens de onderhoudsbehandeling jaarlijks te controleren. Bij een verhoogde glucosewaarde geldt de vuistregel: één afwijking is geen afwijking. Het is dan nodig om bij de patiënt na te gaan of er inderdaad sprake was van een nuchtere situatie. De meting wordt dan herhaald en HbA1c als maat voor de gemiddelde glucose spiegel in voorgaande 2-3 maanden toegevoegd. Het is aan te bevelen als voorschrijver van de clozapine naast de verantwoordelijkheid voor de leucocytencontrole ook de verantwoordelijkheid voor de controles van gewicht (BMI en/of buikomvang), bloeddruk en metabole paramaters (nuchter glucose, nuchter cholesterol, hdl-cholesterol en triglyceriden) te nemen omdat ook deze clozapine-geïnduceerde afwijkingen kunnen vertonen. Bij hyperglycemie bestaat een vergrote kans op het ontwikkelen van DM. Afgezien van het grote belang van andere interventies (minder eten, gezonder eten, meer en intensiever bewegen) dienen de glucosewaarden dan vaker te worden gecontroleerd, d.w.z. ten minste 2x/jaar. De behandeling van DM hangt af van de lokale situatie. Dit kan geschieden door een aan de GGZ instelling verbonden huisarts of eventueel daartoe bevoegde verpleegkundig specialist. In de meeste gevallen zal de behandeling van de DM echter bij de huisarts van patiënt plaatsvinden.

Genito-urinair systeem

Interstitiële nefritis

Er zijn enkele gevallen van interstitiële nefritis gerapporteerd. Daar clozapine tot allergische reacties aanleiding kan geven, is een samenhang niet uit te sluiten.

Incontinentie en urineretentie

Net als bij fenothiazines komt bij clozapine incontinentie voor urine, verhoogde aandrang en plasfrequentie voor. Incontinentie bleek in één onderzoek bij 25 % van alle op clozapine ingestelde patiënten persisterend312. In een Engels onderzoek trad nachtelijke incontinentie bij 20,7% van de clozapinegebruikers, 9,6% van de olanzapinegebruikers, 6,7% van de quetiapinegebruikers en 6,2% van de risperidongebruikers op313. Bij krap de helft van de patiënten verbetert incontinentie spontaan. Beperking van de vochtintake voor de nacht, oxybutinine, flavoxaat, desmopressin (DDAVP, intranasaal of oraal; cave hyponatriëmie), imipramine, efedrine en andere medicijnen zijn incidenteel hierbij toegepast314,315,316.

Daar clozapine ook tot urineretentie kan leiden, is uiterste voorzichtigheid geboden bij benigne prostaathyperplasie en andere blaasontledigingsstoornissen.

Seksuele functie

Impotentie komt bij clozapine niet vaker voor dan bij veel andere antipsychotica. Priapisme en retrograde ejaculatie zijn casuïstisch gemeld.

Hematologie

Granulocytopenie en agranulocytose

Vanwege het risico van agranulocytose (granulocyten <0,5 x 10⁹/l) is voorschrijven van clozapine in Nederland beperkt tot de bovengenoemde indicaties, navolging van bloedbeeldcontroles met de aanwijzing de frequentie van de controles te verhogen danwel de behandeling met clozapine te staken. Bij een benigne etnische neutropenie (bijv. bij negroïde mensen of jemenitische joden) kunnen, eventueel na overleg met een hematoloog, lagere ondergrenzen voor leukocyten en neutrofiele granulocyten worden aangehouden317. Anders hebben deze patiëntengroepen een verhoogd risico op basis van voor hen normale leucocytengetallen van verdere behandeling met clozapine uitgesloten te worden. Dat is uiteraard zeer onwenselijk, omdat clozapine het enige geregistreerde medicijn voor therapieresistente schizofrenie is en ook nog andere unieke indicaties kent. In een klein onderzoek bij enkele tientallen negroïde mensen werden de volgende normaalwaarden gevonden: negroïde mannen/vrouwen uit Afrika leukocyten 2,8-7,2 x 10⁹/l resp. 3,0-7,4 x 10⁹/l en granulocyten 0,9-4,2 x 10⁹/l resp. 1,3-3,7 x 10⁹/l. Bij negroïde mannen/vrouwen uit het Caribisch gebied zijn de normaalwaarden 3,1-9,4 x 10⁹/l resp. 3,2-10,6 x 10⁹/l en 1,2-5,6 x 10⁹/l resp. 1,3-7,1 x 10⁹/l318. In Groot Brittannië hanteert de met de bloedbeeldcontroles belastte instantie de volgende grenswaarden voor patiënten met benigne etnische neutropenie319: bij leucocyten 2,5-3,0 x 10⁹/l of neutrofiele granulocyten 1,0-1,5 x 10⁹/l wordt de controlefrequentie van het witte bloedbeeld verhoogd naar twee maal per week tot de aantallen stabiliseren of toenemen. Bij leucocyten <2,5 x 10⁹/l of neutrofiele granulocyten <1,0 x x 10⁹/l moet de behandeling met clozapine worden gestaakt.

De telling van de witte bloedlichaampjes gebeurt in het algemeen uit veneus bloed, maar is ook mogelijk uit capillair bloed (vingerprik) waarbij enkele druppels bloed worden opgevangen in bijv. de Microtainer van de firma Beckton en Dickinson. Verder bestaan er mobiele point-of-care toestellen die op de verblijfplaats van de patiënt met slechts 10 μL capillair of veneus bloed (bijv. vingerprik) een leucocytentelling met 5-part differentie (lymfocyten, neutrofielen, monocyten, eosinofielen en basofielen) uitvoert in minder dan 4 minuten320,321.

Het risico op agranulocytose werd in drie studies bepaald en ligt tussen met totaal bijna 25.000 patiënten en bedroeg 0,68 %322,323. De kans voor de gehele populatie om aan deze complicatie te overlijden was 0,016 %. 85% van alle gevallen van agranulocytose treden tijdens de eerste 18 behandelingsweken op. Het precieze mechanisme, toxisch of allergisch, is niet opgehelderd324. Als de leukocyten en granulocyten zakken onder 2,0×10⁹ /L resp. 1,0×10⁹ /L wordt overleg met een hematoloog/internist geadviseerd. De diagnose agranulocytose is definitief in geval van neutrofiele granulocyten beneden 0,5×10⁹ /L of wanneer in het beenmergbiopt een “leeg beenmerg” wordt gevonden. Een beenmergbiopt is soms moeilijk te realiseren maar kan wel nuttig zijn bij het overwegen van een latere rechallenge. Bij neutrofiele granulocyten beneden 0,5×10⁹ /L is de diagnose agranulocytose ook zonder biopt duidelijk. Zo lang de neutrofiele granulocyten boven 1,0×10⁹/l liggen is er geen verhoogd risico op infectie. Bij neutrofiele granulocyten tussen 0,5 en1,0x10⁹/l is het risico op infectie enigszins verhoogd. Koorts kan in de meeste gevallen worden behandeld als bij een gewone poliklinische patiënt. Bij neutrofiele granulocyten beneden 0,5×10⁹/l is het risico op infectie significant verhoogd en zijn er bijna altijd klinische symptomen. De patiënt dient parenterale antibiotica toegediend te krijgen.Er lijkt een correlatie tussen G-CSF-spiegels en granulocytenaantal bij clozapine te bestaan325. Behandeling met hematopoietische groeifactoren wordt aanbevolen als de neutrofielen onder 1,0×10⁹/l zakken (neutropenie). De groeifactor wordt weer gestopt zodra deze grens weer bereikt wordt. In het algemeen herstellen de patiënten binnen 14 tot 24 dagen na staken van de behandeling met clozapine326 . Bij subcutane toediening van granulocyten-colonie-stimulerende factor (G-CSF) 75-150 μg twee keer daags of granulocyten-macrofagen-colonie-stimulerende factor (GM-CSF) 300 μg/d kan het herstel binnen vijf tot acht dagen worden bereikt327,328. Er zijn twee casussen beschreven waarbij ondanks ernstige neutropenie de clozapine succesvol werd gecontinueerd onder toediening van G-CSF329,330. Het risico op agranulocytose vermindert vanaf de start van clozapine exponentieel331. Het clozapineregister in de VS met meer dan 100.000 patiënten toont een risico op agranulocytose per 1000 patiëntjaren van (tussen haakjes de cijfer van een tweede, meer recent cohort) 6,76 (3,25) tot de 18de week, 0,40 (0,37) tussen week 19 en 52, en 0,39 (0,11) vanaf week 52. Het risico op overlijden ten gevolge van een agranulocytose bij staken van de vierwekelijkse leukocytencontrole na het eerste jaar behandeling met clozapine wordt op 0,01 tot 0,38/1000 patiëntjaren geschat332. In het tweede halfjaar van de clozapinebehandeling zijn deze risico’s ongeveer twee keer zo groot. Ter vergelijking: Nederlandse ingezetenen hadden in 2003 een risico op dood door een privé-ongeval, een ongeval in het verkeer of op het werk van 0,15 resp. 0,06 en 0,07/1000 persoonsjaren. Het risico voor (meestal medicijnen-geïnduceerde) agranulocytose voor de algemene bevolking ligt tussen 2,4 en 15,4 per miljoen persoonsjaren333.

De ClozapinePlusWerkGroep is van mening dat –als de wilsbekwame, geïnformeerde patiënt dit nadrukkelijk wenst- vanaf het tweede halfjaar clozapinebehandeling van de bloedbeeldcontroles kan worden afgezien. Onmiddellijke controle van de leukocyten bij klinische verdenking op agranulocytose blijft echter nodig. Ook bij staken van de reguliere bloedbeeldcontroles blijft laagfrequente bepaling, bijv. vier keer per jaar, nog steeds zinvol, omdat langzame progressieve leukocytendalingen hiermee nog kunnen worden opgespoord.

Bij therapieresistente patiënten die een goede reactie op clozapine vertoonden, maar toch vanwege leukocyten-/granulocytendaling de behandeling moesten staken, kan -in afwijking van de bepalingen van de EMEA- opnieuw instellen (rechallenge) worden overwogen, vooral indien geen agranulocytose was opgetreden334. De arts zal des te meer tot zo’n riskante stap geneigd zijn naarmate het gevaar voor en door de patiënt (suïcidaliteit en/of agressie) en/of het lijden zonder clozapine groter is en geen alternatieven voorhanden. De Amerikaanse 1B-tekst van clozapine houdt de mogelijkheid van een herinstelling op clozapine open, ook bij leukocyten <3,0×10⁹ /L en granulocyten <1,5×10⁹ /L, mits deze waarden nooit lager waren dan 2,0×10⁹ /L resp. 1,0×10⁹ /L335. Echter, bij een initiële daling van de leuocyten <3,0×10⁹ /L is het risico op een agranulocytose bij herinstelling 12 keer verhoogd. Wekelijkse controle van het bloedbeeld tijdens het eerste jaar na herinstelling wordt door de FDA aanbevolen. Co-therapie met lithium of G-CSF moet worden overwogen336,337,338,339,340,341,342. Er zijn aanwijzingen dat lithium G-CSF verhoogt en diens werking versterkt343.Echter: mogelijk kan langdurig gebruik van G-CSF acute myeloïde leukemie veroorzaken344. Vanwege het verhoogde risico kan een herinstelling op clozapine na eerder staken vanwege te lage leukocyten alleen plaatsvinden met de geïnformeerde toestemming van patiënt of diens wettelijke vertegenwoordiger en in samenwerking met een ervaren hematoloog.Er zijn negen gevalsbeschrijvingen van een geslaagde behandeling met chemotherapie (vanwege maligniteit) bij voortzetting van de clozapine beschreven345. Clozapine is geen absolute contra-indicatie voor behandeling met cytostatica. Er moet een specifieke afweging worden gemaakt, waarbij de risico’s van een eventuele recidiefpsychose bij staken van clozapinegebruik (bijv. gevaar bij een eerdere psychose, onmogelijkheid van kankerbehandeling bij toename van de psychose), het doel en nut van de oncologische behandeling (curatief of palliatief), en de levensverwachting van de patiënt met of zonder oncologische behandeling worden betrokken.

Andere hematologische veranderingen

Het risico op een diep veneuze tromboembolie is bij clozapine net als bij andere antipsychotica verhoogd346. Het is onzeker of dit risico bij clozapine hoger is dan bij andere antipsychotica. In een onderzoek bij opgenomen psychiatrische patiënten werd een diep veneuze tromboembolie bij 4 van 13.081 clozpainegebruikers gevonden (3,1 per 10.000), bij 17 van 59.637 gebruikers van andere antipsychotica (2,9 per 10.000) en bij 8 van 30.282 patiënten zonder antipsychoticagebruik (2,6 van 10.000)347. Bij de minder belangrijke afwijkingen horen de (benigne, soms langdurige) leukocytose (0,6%) en eosinofilie (1%). In Europa wordt aanbevolen bij een stijging van de eosinofielen boven 3,0×10⁹ /L clozapine te stoppen en ermee pas weer te beginnen als deze weer gedaald zijn onder 1,0×10⁹ /L . In de VS worden als de resp. grenzen genoemd: 4,0×10⁹ /L en 3,0×10⁹ /L. Ook trombocytopenie en lichte anemie zijn beschreven.

Intoxicatie

De kans op intoxicatieverschijnselen neemt toe bij hogere spiegels en snelle spiegel stijging. Bij met clozapine niet eerder behandelde patiënten kan 300-400 mg tot levensbedreigend coma leiden348. De symptomen hebben betrekking op het centrale zenuwstelsel (extrapiramidale symptomen, agitatie, hallucinaties, convulsies, verwardheid, sedatie en coma), het cardiovasculaire systeem (tachycardie, hypotensie en cardiale aritmie) en het respiratoire systeem (dyspneu, respiratoire depressie, aspiratie pneumonie). De meeste sterfgevallen treden op bij doseringen boven 2000 mg, hoofdzakelijk door hartfalen, pneumonie en aspiratie. Maar ook doseringen van 10.000 mg en meer werden al overleefd. Bij een grote hoeveelheid clozapine wordt binnen zestig tot maximaal 120 minuten na inname de maag gespoeld met achterlating van actieve kool en gelaxeerd, conform het intoxicatie-protocol in het onderhavige ziekenhuis. Indien de inname langer geleden is heeft maagspoelen geen zin; wel altijd laxeren en actieve kool toedienen. Er wordt met de internist overlegd. Dialyse is niet zinvol. Complicaties (coma, ECG-afwijkingen, epileptische toevallen) worden symptomatisch behandeld met resp. intubatie en beademing om aspiratiepneumonie te voorkomen, ECG-bewaking/antiaritmica en benzodiazepinen. In geval van hypotensie zijn sympathicomimetica gecontra-indiceerd, omdat clozapine alpha-adrenolytische activiteit bezit. Ernstige hypotensie kan met angiotensine worden behandeld. Bij bewusteloosheid is flumazenil mogelijk werkzaam349. Tot vijf dagen na overdosis kunnen nog late reacties optreden. Bij ernstig obstipatie wordt behandeld met neostigmine.

Bijlage 1

Voorbeeldbrief huisarts, vooraf aan start met clozapine

Aan de huisarts en evt. specialisten

plaats, datum

Betr.: instelling op clozapine

Geachte collega,

Uw patiënt ……… wordt ingesteld op clozapine, een medicijn dat in zeldzame gevallen agranulocytose kan veroorzaken. Het is daarom noodzakelijk om zo veel mogelijk medicatie die eveneens een dergelijk risico kent te vermijden. Wij zullen regelmatig bloedbeeldcontroles verrichten.

Bij tekenen van infectie (koorts ≥38^oC/keelpijn/griepverschijnselen) gedurende de eerste 18 weken van de behandeling: binnen 24 uur leukocyten en differentiatie om agranulocytose uit te sluiten (ook in het weekend). Bij koorts ≥38^oC/keelpijn/griepverschijnselen na de eerste 18 weken eerstvolgende werkdag leukocyten en differentiatie. Bij koorts met ulcera in keel of anus ook na de eerste 18 weken binnen 24 uur leukocyten en differentiatie. In alle gevallen wordt beoordeling van de uitslag nog dezelfde dag door een arts aanbevolen.

Bij daling leuko’s tussen 3,0 en 3,5×10⁹/l of neutrofiele granulocyten 1,5-2,0×10⁹/l: controle twee maal per week tot de tellingen stabiliseren of toenemen;

Bij daling leuko’s beneden 3,0×10⁹/l of daling neutrofiele granulocyten beneden 1,5x 10⁹/l: stopzetting clozapine in overleg met ondergetekende psychiater vanwege (kans op ontwikkeling van) agranulocytose.

In de hoop u voldoende te hebben geïnformeerd en anders gaarne bereid tot overleg.

Met vriendelijke groet,

Bijlage 2

Voor patiënt en betrokkenen ter ondersteuning bij de huisartsenpost buiten kantoortijden

Plaats, datum

De heer/mevrouw….., geb. ……., wordt met clozapine behandeld. Bij tekenen van infectie (koorts ≥38^oC /keelpijn/griepverschijnselen) gedurende de eerste 18 weken van de behandeling: binnen 24 uur leukocyten en differentiatie om agranulocytose uit te sluiten (ook in het weekend).

Bij koorts ≥38^oC/keelpijn/griepverschijnselen na de eerste 18 weken eerstvolgende werkdag leukocyten en differentiatie. Bij koorts met ulcera in keel of anus ook na de eerste 18 weken binnen 24 uur leukocyten en differentiatie. In alle gevallen wordt beoordeling van de uitslag nog dezelfde dag door een arts aanbevolen.

Bij daling leuko’s tussen 3,0 en 3,5×10⁹/l of neutrofiele granulocyten 1,5-2,0×10⁹/l: controle twee maal per week tot de tellingen stabiliseren of toenemen;

Bij daling leuko’s beneden 3,0×10⁹/l of daling neutrofiele granulocyten beneden 1,5x 10⁹/l: stopzetting clozapine in overleg met psychiater vanwege (kans op ontwikkeling van) agranulocytose.

Ondertekening psychiater

Literatuurlijst