Richtlijnen voor het gebruik van clozapine

Clozapine is een medicijn met een bijzondere, onvervangbare plaats in de psychofarmacotherapie. De meeste artsen behandelen slechts enkele patiënten met clozapine en bouwen daardoor weinig ervaring met dit middel op. Bovendien kent clozapine zeldzame en buitengewone risico’s. De voorliggende richtlijn beoogt aanbevelingen en handelingsinstructies ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering bij de behandeling met clozapine te geven. De achtergrondinformatie van deze richtlijn en antwoorden op detailvragen zijn te vinden in de toelichting aan het eind van deze richtlijn. In individuele gevallen mag of moet (gemotiveerd) van de richtlijn worden afgeweken.

Deze richtlijn berust op resultaten van wetenschappelijk onderzoek, eigen ervaring en meningsvorming in de ClozapinePlusWerkGroep, een werkgroep van psychiaters en andere professionals als internist, apotheker of algemeen arts die zich toeleggen op behandeling van patiënten met therapieresistente psychotische stoornissen. Aan de totstandkoming van deze uitgave is de uiterste zorg besteed. Voor informatie die nochtans onvolledig of onjuist is opgenomen, aanvaarden de auteur(s) geen aansprakelijkheid. Voor verbeteringen van de opgenomen gegevens houden zij zich gaarne aanbevolen.

1. Therapieresistente positieve en negatieve symptomen bij schizofrenie, niet reagerend op minimaal twee verschillende antipsychotica, waaronder een tweede generatie antipsychoticum, in adequate dosering en gedurende voldoende lange tijd (eventueel eerder in bijzondere gevallen).

2. Therapieresistente schizofrenie bij kinderen en adolescenten, niet reagerend op minimaal twee verschillende antipsychotica, waaronder een tweede generatie antipsychoticum, in adequate dosering en gedurende voldoende lange tijd.

3. Onbehandelbare extrapiramidale bijwerkingen op antipsychotica bij patiënten, ook bij twee tweede generatie middelen (inclusief quetiapine).

4. Psychotische aandoeningen die optreden tijdens het beloop van de ziekte van Parkinson, in gevallen waar standaardtherapie heeft gefaald.

5. Onbehandelbare tardieve dyskinesie en tardieve dystonie, bij dwingende indicatie tot het gebruik van antipsychotica.

6. Therapieresistente schizoaffectieve stoornis, bipolaire stoornis en depressieve stoornis met psychotische kenmerken.

8. Therapieresistent middelenmisbruik/afhankelijkheid bij schizofrenie of schizoaffectieve stoornis.

9. Recidiverend suïcidaal gedrag bij therapieresistente en niet-resistente schizofrenie en schizoaffectieve stoornis.

10. In uitzonderlijke gevallen: therapieresistente agressie en/of automutilatie bij borderline persoonlijkheidsstoornis, autisme of ernstige zwakzinnigheid.

Clozapine is voor de indicatie 1, 3, 4 en 5 in Nederland geregistreerd, voor indicatie 9 in de VS.

Clozapine is het meest effectieve antipsychoticum, ook bij een niet therapieresistente patiëntenpopulatie. Het bijwerkingenprofiel maakt clozapine echter ongeschikt als middel van eerste keuze. Patiënten dienen vooraf voldoende te worden geïnformeerd over deze bijwerkingen. Overigens is de mortaliteit bij met clozapine behandelde patiënten lager dan bij patiënten die andere antipsychotica gebruiken. Indien patiënten op het moment van indicatiestelling onvoldoende in staat zijn de informatie te begrijpen en hun belangen af te wegen (wilsonbekwaamheid), is de toestemming van de wettelijk vertegenwoordiger nodig. In bijzondere gevallen is dwangbehandeling met intramusculair toegediende clozapine te overwegen.

De indicatie tot behandeling met clozapine wordt in het geval van psychose bij de ziekte van Parkinson door een neuroloog en bij de andere indicaties door een psychiater gesteld of door een arts ervaren in de behandeling met clozapine.

De metabolisatie van clozapine loopt via het lever-enzymsysteem cytochroom P450 (CYP1A2, in mindere mate CYP3A4 ).

Als de clozapineinname twee dagen of langer werd onderbroken, wordt eerst weer met een proefdosis van 12,5 mg gestart. Hiermee wordt getest hoeveel tolerantie verdwenen is. Daarna kan op geleide van de tolerantie weer vlot tot de oorspronkelijke dosis worden verhoogd. Bij patiënten met de ziekte van Parkinson en oudere patiënten dient men de dosering nog voorzichtiger op te bouwen: start met 6¼ mg of 12,5 mg voor het slapen. De dosis wordt maximaal twee keer per week met 12,5 mg verhoogd. De werkzame dosis bij patiënten met de ziekte van Parkinson ligt meestal tussen 25 en 50 mg en wordt bij voorkeur gegeven als eenmalige dosis voor het slapen;

Voorbeeld van opbouwschema bij klinische patiënt
1^e week		2^e week
Dag 1	2 x 12,5 mg	Dag 8	150 mg
Dag 2	50 mg	Dag 9	150 mg
Dag 3	75 mg	Dag 10	150 mg
Dag 4	100 mg	Dag 11	200 mg
Dag 5	100 mg	Dag 12	200 mg
Dag 6	100 mg	Dag 13	200 mg
Dag 7	100 mg	Dag 14	200 mg
Opbouwschema bij ambulante patiënt
1^e week		2^e week
Dag 1	2 x 12,5 mg	Dag 8	75 mg
Dag 2	25 mg	Dag 9	100 mg
Dag 3	25 mg	Dag 10	100 mg
Dag 4	50 mg	Dag 11	100 mg
Dag 5	50 mg	Dag 12	100 mg
Dag 6	50 mg	Dag 13	100 mg
Dag 7	75 mg	Dag 14	100 mg

Clozapinespiegels kunnen een 45-voudige variatie vertonen bij dezelfde dosis. Iedere patiënt op dezelfde dosis instellen is niet rationeel. Bekende voorspellers voor de spiegels zijn geslacht (vrouwen hebben hogere spiegels), roken (verlaagt spiegel) en leeftijd. Op basis van deze gegevens kan een eerste schatting worden gemaakt van de benodigde dosis voor een adequate spiegel.

Richtdosering (eind instelling) voor spiegel van ong. 400 ng/ml bij (jong)volwassenen.

Clozapine is een medicijn dat meer risico’s dan andere medicijnen kent. Daarom worden verschillende controles aanbevolen, waarvan sommige zelfs verplicht zijn. Ondanks de bijzondere risico’s van clozapine is de algehele mortaliteit bij behandeling met dit middel lager dan met andere eerste of tweede generatie antipsychotica. De instelling op clozapine is vaak ook bij ambulante patiënten mogelijk mits de controles worden uitgevoerd en er voldoende gelegenheid is voor de patiënt tot overleg met zijn behandelaar. De behandelaar moet een mogelijkheid hebben om de patiënt onmiddellijk te kunnen bereiken (bijv. mobiel telefoonnummer) als de lab-uitslagen dit nodig maken. Het is aan te bevelen de huisarts en eventuele andere medische specialisten over de instelling op clozapine te informeren en de patiënt een document te geven dat bij verdenking op agranulocytose bij de huisartsenpost buiten kantoortijden ter informatie kan dienen (zie bijlage 1 en 2).

Tijdens de instelling wordt de patiënt geregeld/wekelijks gevraagd naar eventueel optredende obstipatie (behandeling zie hieronder bij bijwerkingen).

Het gewicht (BMI en/of buikomvang), de bloeddruk en de nuchter glucose worden na 1, 2, 3 en 6 maanden gecontroleerd en daarna jaarlijks. De nuchter glucose kan bij problemen in de praktische uitvoering worden vervangen door HbA1c in combinatie met niet-nuchtere glucosewaarde. Nuchter cholesterol, hdl-cholesterol en triglyceriden worden na 3 maanden en dan jaarlijks gecontroleerd.

Clozapine is geassocieerd met een verhoogd risico op myocarditis. 62% van de gevallen treedt in de eerste vier weken van de behandeling op en in 85% binnen twee maanden. Myocarditis kan tot de dood leiden. De symptomen kunnen aanvankelijk lijken op goedaardige bijwerkingen die vaker tijdens de instelling van clozapine optreden, zo als griepachtige verschijnselen (onverklaarde koorts, vermoeidheid, lethargie), hypotensie of tachycardie. Laboratoriumonderzoek (hypereosinofilie, C-reactive protein (CRP), creatininekinase-mb (CK-MB), troponine) kan helpen differentiëren. Als ook dyspneu, orthopneu, een verhoogde centraalveneuze druk, derde of vierde toon, pericardwrijven, souffle passend bij een mitralis- of tricuspidalisinsufficiëntie, perifeer oedeem en/of crepitaties over de longen worden waargenomen is met spoed verwijzing naar een cardioloog nodig.

· Clozapinespiegels kunnen bij dezelfde dosis een grote variatie vertonen. Het instellen op clozapine zonder spiegelbepalingen kan dus enerzijds grote risico’s met zich meebrengen en anderzijds ook leiden tot inadequate behandeling.

· Spiegelbepalingen kunnen zes dagen na de laatste dosisverandering plaats vinden; veel patiënten bereiken een steady state al na drie dagen zodat vanaf de vierde dag kan worden geprikt.

· Clozapine heeft een relatief smalle therapeutische marge. Bijwerkingen zijn spiegelafhankelijk en nemen boven de 750 ng/ml en vooral boven de 1050 ng/ml snel toe. Voor patiënten met therapieresistente schizofrenie ligt de therapeutische drempel van de clozapinespiegel in plasma ongeveer bij 400 ng/ml. De kans op respons boven deze drempel is dubbel zo groot als bij spiegels onder de drempel. Als een patiënt een respons vertoont bij een lage spiegel, is er geen noodzaak deze te verhogen. Men dient bij een spiegel boven 400 ng/ml minimaal acht weken te nemen om het effect te beoordelen;

· In het geval van non-respons kunnen ook hogere spiegels boven de 400 ng/ml tot maximaal 700 ng/ml worden geprobeerd.

· Het slikken van een groot aantal tabletten per dag kan voor patiënten onoverkomelijke problemen met zich meebrengen. Men kan dan weloverwogen gebruik maken van de interactie met fluvoxamine. Onder nauwlettende klinische en spiegelcontrole kan toevoeging van 25 mg tot 50 mg fluvoxamine een lage clozapinespiegel met een factor 3,5 doen stijgen.

· Koorts als gevolg van een ontstekingsreactie kan de clozapinespiegel tot meer dan het dubbele doen stijgen. Sufheid, duizeligheid of andere intoxicatieverschijnselen kunnen hiervan het gevolg zijn. Tijdelijk staken van de clozapineinname of verlagen/halveren van de dosis, al dan niet op geleide van een clozapinespiegel, is dan nodig.

· Samenvatting indicatie spiegelbepalingen: Spiegelcontrole wordt aanbevolen gedurende de instelling: bijv. bij bereiken van de 100 mg dosis, bij onverwacht sterke bijwerkingen en na beëindiging van de instelling op clozapine; in het vervolg 14 dagen na: toevoegen/afbouw medicatie met bekend interactie-effect; starten/stoppen roken of overmatig coffeïnegebruik; ernstige dosisafhankelijke bijwerkingen / toxiciteit (m.n. insulten, speekselvloed, sedatie, hypotensie); koorts als gevolg van een ontstekingsreactie; controle therapietrouw; (dreigende) psychotische decompensatie.

Intoxicatieverschijnselen treden meestal bij te snelle dosisverhoging op of bij (onverwacht) hoge spiegels (meestal vanaf 1000 ng/ml).

De behandeling van een intoxicatie bestaat uit supportieve maatregelen. Complicaties (coma, ECG-afwijkingen, epileptische toevallen) worden symptomatisch behandeld met resp. intubatie en beademing om aspiratiepneumonie te voorkomen, ECG-bewaking/antiaritmica en benzodiazepinen. Mogelijk kan flumazenil het coma tegengaan. In geval van hypotensie zijn sympathicomimetica gecontra-indiceerd, omdat clozapine alpha-adrenolytische activiteit bezit.

Addendum bij de richtlijn voor het gebruik van clozapine: bijwerkingentabel.

Clozapine - Toelichting bij een richtlijn

Dr. P.F.J. Schulte en de ClozapinePlusWerkGroep

Inleiding

Onder de antipsychotica neemt clozapine een unieke plaats in[1]^,[2]. Nadat het in Nederland al van de markt gehaald was vanwege een verhoogd agranulocytoserisico, werd het uiteindelijk toch weer toegelaten toen bleek dat dit medicijn voor sommige patiënten een laatste redmiddel vormt. Ondanks deze bijzondere status zijn veel psychiaters huiverig clozapine in te zetten vanwege de bekende risico's en andere complicaties. Deze toelichting bespreekt de indicaties van clozapine, de risico's en bijwerkingen. Bijzondere nadruk wordt gelegd op informatie die bij de praktische uitvoering van een behandeling met clozapine van belang kan zijn. Essentiële stappen zijn in de richtlijn vastgelegd.

Veelal moet de behandelaar een afweging tussen de voordelen van clozapine (betere werking) en de nadelen (meer risico op complicaties) maken. De risico’s kunnen worden verminderd door controles. Daarnaast is het belangrijk te beseffen dat de mortaliteit in de patiëntengroep die met clozapine wordt behandeld lager is dan in de populatie die eerste of tweede generatie antipsychotica krijgt voorgeschreven of die de clozapinebehandeling staakt[3]^,[4]. Deze verlaagde mortaliteit wordt ten dele verklaard door een vermindering van suïcides.

Indicaties

Clozapine heeft een plaats bij de behandeling van therapieresistente psychiatrische stoornissen:

1) Therapieresistente positieve en negatieve symptomen bij schizofrenie, niet reagerend op minimaal twee verschillende antipsychotica, waaronder een tweede generatie antipsychoticum, in adequate dosering en gedurende voldoende lange tijd (eventueel eerder in bijzondere gevallen).

2) Therapieresistente schizofrenie bij kinderen en adolescenten, niet reagerend op minimaal twee verschillende antipsychotica, waaronder een tweede generatie antipsychoticum, in adequate dosering en gedurende voldoende lange tijd

3) Onbehandelbare extrapiramidale bijwerkingen op antipsychotica bij patiënten, ook bij twee tweede generatie antipsychotica (inclusief quetiapine).

4) Psychotische aandoeningen die optreden tijdens het beloop van de ziekte van Parkinson, in gevallen waar standaardtherapie heeft gefaald.

5) Onbehandelbare tardieve dyskinesie en tardieve dystonie, bij dwingende indicatie tot het gebruik van antipsychotica. Behandeling van de tardieve bewegingsstoornis bij falen van alternatieven.

6) Therapieresistente schizoaffectieve stoornis, bipolaire stoornis en depressieve stoornis met psychotische kenmerken.

7) Therapieresistente agressie en middelenmisbruik bij schizofrenie of schizoaffectieve stoornis.

8) Recidiverend suïcidaal gedrag bij therapieresistente en niet-resistente schizofrenie en schizoaffectieve stoornis.

9) In uitzonderlijke gevallen: therapieresistente agressie en/of automutilatie bij borderline persoonlijkheidsstoornis, autisme of ernstige zwakzinnigheid.

Clozapine is voor de indicatie 1, 3, 4 en 5 in Nederland geregistreerd, voor indicatie 8 in de VS.

Clozapine is het meest effectieve antipsychoticum, ook bij een niet therapieresistente populatie. Het bijwerkingenprofiel maakt clozapine echter ongeschikt als middel van eerste keuze. Patiënten dienen vooraf voldoende te worden geïnformeerd over deze bijwerkingen. Indien patiënten op het moment van indicatiestelling onvoldoende in staat zijn om deze informatie te begrijpen en hun belangen af te wegen, dient overleg plaats te vinden met iemand die de belangen van de patiënt kan en mag behartigen. In bijzondere gevallen is dwangbehandeling met intramusculair toegediende clozapine te overwegen[5].

De indicatie tot behandeling met clozapine wordt door een psychiater gesteld of door een arts ervaren in de behandeling met clozapine.

1) Therapieresistente schizofrenie en schizoaffectieve stoornis

Clozapine is het enige antipsychoticum dat effectiever dan standaardantipsychotica is, ook bij een niet-therapieresistente populatie[6]^,[7]. Alleen het bijwerkingenprofiel maakt clozapine ongeschikt als middel van eerste keus. Clozapine geldt ook na de invoering van de tweede generatie antipsychotica als "gouden standaard" voor de behandeling van therapieresistente schizofrenie en schizoaffectieve stoornis[8]^{,[9],[10],[11],[12],[13]}.

In een onderzoek bij eerste psychose patiënten bleek de kans op een respons na het falen van het eerste (tweede generatie) antipsychoticum bij behandeling met een tweede (tweede generatie) antipsychoticum aanzienlijk afgenomen (76% kans op respons bij eerste antipsychoticum, 23% bij tweede antipsychoticum)[14]. Pas bij instelling op clozapine (als derde antipsychoticum) werd weer een gunstige werking geobserveerd (77% responders). Dit onderzoek onderstreept dat clozapine een plaats verdient voorin het stappenplan bij therapiefalen, uiterlijk na twee onsuccesvolle behandelingen.

Daar er aanwijzingen zijn dat olanzapine (en het in Nederland niet geregistreerde amisulpiride) iets effectiever zijn dan andere tweede generatie antipsychotica zou olanzapine een plaats vóór clozapine kunnen krijgen[15]. Bij verdenking op non-compliance is ook een proefbehandeling met een depot-antipsychoticum te overwegen.

In de tweede fase van twee grote effectiviteitsonderzoeken bleek clozapine bij een therapieresistente populatie langer te worden voortgezet c.q. psychotische klachten meer te verbeteren dan tweede generatie antipsychotica[16]^,[17]. In naturalistisch onderzoek gaan patiënten met clozapine in vergelijking met andere antipsychotica het langste door en is het risico op heropname bij clozapine lager dan bij de meeste andere antipsychotica[18]. Dit is des te opvallender omdat de patiëntengroep die op clozapine wordt ingesteld meestal juist bijzonder ernstig ziek is. Clozapine is tot nu toe het enige antipsychoticum waarvan in een gerandomiseerd onderzoek is aangetoond dat het bij patiënten met schizofrenie en comorbide depressie beter werkt volgens een depressieschaal dan een ander antipsychoticum plus antidepressivum[19].

Bij kinderen en adolescenten werd clozapine eerst in open onderzoek bij therapieresistente schizofrenie toegepast. De resultaten waren in overeenstemming met die bij volwassenen. Blanz e.a. (1993) onderzochten 57 patiënten in een leeftijd tussen 10 en 21 jaar (gemiddeld 16,8 jaar)[20]. Bij Remschmidt e.a. (1994) lag de gemiddelde leeftijd van 36 patiënten bij 18,3 jaar[21]. Een derde open onderzoek werd bij 11 kinderen met een leeftijd tussen de 11 en 13 jaar verricht[22]. Kumra e.a. (1996) konden in een dubbelblind vergelijkend onderzoek bij 21 kinderen met een gemiddelde leeftijd van 14 jaar aantonen dat clozapine in deze populatie met therapieresistente schizofrenie significant effectiever was bij zowel positieve als negatieve symptomen[23]. Bij een vergelijking tussen clozapine en olanzapine bleek het eerste bij negatieve symptomen significant beter en numeriek beter voor respons (het betrof maar 25 patiënten)[24]. Bij follow-up na 2 jaar waren de patiënten die overgezet waren van olanzapine op clozapine alsnog op de positieve symptomen verbeterd. Een soortgelijk onderzoek vond wel superioriteit voor clozapine boven olanzapine zowel op respons als ook positieve en negatieve symptomen[25]. In de voortzetting van dit onderzoek werden 10 van de 19 olanzapine non-responders toch nog responders op clozapine[26]. In het algemeen blijken de gewichtstoename en metabole afwijkingen bij kinderen en adolescenten ernstiger dan bij volwassenen.

Vanwege de bijzondere risico’s van clozapine is het echter zinvol eerst andere tweede generatie antipsychotica te proberen voordat wordt besloten tot clozapine vanwege onbehandelbare extrapiramidale bijwerkingen op antipsychotica. Quetiapine lijkt in dit geval gunstig, met name bij patiënten die een klassiek antipsychoticum (c.q. perfenazine) niet verdroegen[27]^,[28]. Clozapine is voor de genoemde indicatie geregistreerd en lijkt vanwege de gunstige ervaring bij patiënten met de ziekte van Parkinson nog steeds een optie.

4) Psychotische stoornissen bij de ziekte van Parkinson

Psychose is een frequente complicatie bij de behandeling van de ziekte van Parkinson. Ook een delier kan voorkomen. Eerste generatie antipsychotica zijn gecontra-indiceerd vanwege de kans op verslechtering van de primaire ziekte. Met clozapine zijn twee gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studies verricht die bij einddoseringen omstreeks 25-35 mg werkzaamheid zonder verslechtering van de bewegingsstoornis lieten zien[29]. Met andere tweede generatie antipsychotica zijn, voor zover goed onderzocht, de resultaten teleurstellend[30]^,[31]: geen werkzaamheid en/of verslechtering van het parkinsonisme. De behandeling van een delier bij de ziekte van Parkinson is niet gerandomiseerd onderzocht. Er is echter wel ervaring mee en de farmacologische overwegingen zijn dezelfde als bij de psychose.

De behandeling van medicatiegeïnduceerde psychose bij de ziekte van Parkinson bestaat allereerst uit het verminderen van de dosering van sommige anti-Parkinsonmiddelen. Behandeling met een cholinesterase-remmer kan worden overwogen. Bij persisterende psychose ondanks medicatievermindering en/of verergering van de bewegingsstoornis waardoor medicatievermindering wordt verhinderd bestaat een indicatie voor antipsychotica. De behandelaar moet nu een afweging maken tussen enerzijds een (geregistreerde) behandeling met clozapine die bewezen effectief is en aantoonbaar zeer goede klinische resultaten geeft, maar ook gevaarlijke bijwerkingen (o.a. agranulocytose) kent; en anderzijds (off-label) behandeling met tweede generatie antipsychotica die niet evenveel gevaarlijke bijwerkingen kennen, maar minder goed werken. Bij dit dilemma lijkt het gerechtvaardigd om als eerste stap quetiapine in te zetten en als dit faalt vervolgens clozapine. Risperidon en olanzapine resteren als derde keus. Als met clozapine wordt behandeld zijn de verplichte leukocytencontroles noodzakelijk, omdat de kans op agranulocytose niet dosisafhankelijk is.

5) Tardieve dyskinesie en tardieve dystonie

Het staat vast dat clozapine een zeer lage, minimale kans op tardieve dyskinesie heeft, zelfs na jarenlang gebruik[32]^,[33]. Clozapine heeft in dubbelblind gecontroleerd of cross-over onderzoek bij tardieve dyskinesie en in open label onderzoek bij tardieve dystonie een gunstig effect[34]^,[35]. Dit kan reden zijn om clozapine in te zetten bij tardieve bewegingsstoornissen zowel om de bewegingsstoornis zelf te behandelen, alsook om zo weinig mogelijk te schaden indien een antipsychoticum noodzakelijk blijft om de psychiatrische stoornis te behandelen.

6) Schizoaffectieve en stemmingsstoornissen

Clozapine is als monotherapie of augmentatie van stemmingsstabilisatoren werkzaam bij een therapieresistente psychose, psychotische, niet-psychotische of dysfore manie alsook depressie in het kader van een bipolaire of schizoaffectieve stoornis[36]^{,[37],[38],[39],[40],[41],[42],[43],[44],[45],[46],[47],[48],[49],[50],[51],[52]}. De verbetering blijkt in de bipolaire en schizoaffectieve groep zelfs significant groter te zijn dan in de groep met schizofrenie[53]^,[54]. De polariteit van de stemmingsontregeling is hierbij van belang: manische en gemengd-psychotische toestandsbeelden hadden een kans op verbetering van 71% t.o.v. 52 % bij een depressie. Al dan niet in combinatie met stemmingsstabilisatoren schijnt clozapine ook een stemmingsstabiliserend, profylactisch effect te hebben, zelfs bij rapid cycling[55]^{,[56],[57],[58],[59],[60]}. Ook over de werking bij een therapieresistente psychotische depressieve stoornis zijn er gunstige berichten[61]^,[62],[63]. Daar bij de meeste tweede generatie antipsychotica is aangetoond dat zij werkzaam zijn bij de behandeling en preventie van manie en sommige ook depressie in het kader van een bipolaire I stoornis is het aan te bevelen deze eerst te proberen voor dat clozapine wordt ingezet[64].

7). Therapieresistente agressie bij schizofrenie en schizoaffectieve stoornis

In niet-gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek werd veelvuldig een antiagressief effect van clozapine gevonden[65]^,[66],[67]. De antisuïcidale en antiagressieve effecten lijken onafhankelijk van de verbetering van positieve, negatieve, depressieve of algemene psychopathologische symptomen op te treden[68]. Uit gecontroleerd onderzoek komen aanwijzingen dat clozapine het aantal arrestaties vanwege delinquent gedrag vermindert [69]. Dit past bij de bevinding uit een ander onderzoek bij forensische, overwegend psychotische patiënten: bij de groep op clozapine werd het voorwaardelijk ontslag significant minder vaak ingetrokken dan bij de groep op haloperidol[70]. Twee gerandomiseerde onderzoeken tonen een superieure werking van clozapine boven haloperidol en tweede generatie antipsychotica op (fysieke) agressie en vijandigheid bij patiënten met schizofrenie en schizoaffectieve stoornis[71]^,[72],[73]. De eerste onderzoekspopulatie betrof patiënten met matige therapieresistentie en was niet speciaal geselecteerd voor agressie, de tweede includeerde juist patiënten zonder therapieresistentie maar mét agressie. In principe is met het genoemde onderzoek de evidentie voor de indicatie voor therapieresistente agressie bij schizofrenie en schizoaffectieve stoornis minstens even goed als die voor recidiverend suïcidaal gedrag bij schizofrenie en schizoaffectieve stoornis, waarvoor clozapine in de VS is geregistreerd.

8) Therapieresistent middelenmisbruik/afhankelijkheid bij schizofrenie of schizoaffectieve stoornis

Clozapine heeft een gunstig effect bij patiënten met de dubbele diagnose van schizofrenie en alcohol- of drugsmisbruik/afhankelijkheid [74]^{,[75] ,[76],[77],[78]}. In niet gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek werd gevonden dat patiënten die clozapine vanwege therapieresistentie van de psychose of vanwege ernstige extrapiramidale bijwerkingen hadden gekregen vaker in remissie kwamen voor hun middelenmisbruik/afhankelijkheid dan patiënten die andere antipsychotica gebruikten. De patiënten kregen ook minder vaak een terugval van hun middelenmisbruik. Bevindingen met betrekking tot een afname van het roken van sigaretten zijn tegenstrijdig[79]^,[80]. Dubbelblinde gerandomiseerde onderzoeken bij patiënten met dubbele diagnose zijn gaande, maar nog niet afgesloten. Een proefbehandeling met clozapine bij falen van andere behandelingen is echter gerechtvaardigd gezien de ernst van de gevolgen door de co-morbiditeit.

9) Recidiverend suïcidaal gedrag bij therapieresistente en niet-resistente schizofrenie en schizoaffectieve stoornis

Clozapine vermindert in epidemiologisch en ander niet-gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek het suïciderisico[81]^{,[82],[83],[84]}. Sommige onderzoeken vinden een reductie van 80%. In een gerandomiseerde vergelijking van clozapine met olanzapine bij patiënten met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis en hoog suïciderisico werd een duidelijk voordeel van clozapine boven olanzapine gevonden t.a.v. van verschillende parameters van suïcidaliteit[85]. De meeste patiënten hadden overigens geen therapieresistente psychose. In de VS is clozapine voor deze indicatie geregistreerd.

10) Therapieresistente agressie en/of automutilatie bij borderline persoonlijkheidsstoornis, autisme of ernstige zwakzinnigheid

Clozapine wordt soms als laatste redmiddel ingezet bij therapieresistente agressie en/of automutilatie bij borderline persoonlijkheidsstoornis, autisme of ernstige zwakzinnigheid. Het onderzoek hiernaar betreft echter geen gerandomiseerde studies maar slechts casusbeschrijvingen. Het is interessant dat clozapine ook werkzaam leek bij agressieve of automutilerende patiënten die niet psychotisch waren[86]^{,[87],[88],[89],[90],[91]}. Voor een overzicht zie Schulte & ClozapinePus CollaborationGroup (2007)[92]. Het spreekt van zelf gezien de bijzondere risico’s van clozapine dat andere behandelmogelijkheden uitgeput zijn voordat clozapine ingezet wordt en dat het klinische beeld zo ernstig is dat dit de risico’s van een proefbehandeling met clozapine rechtvaardigt.

11) Bijzondere patiëntenpopulaties

Dev & Krupp (1995) beschrijven 102 zwangerschappen onder clozapinegebruik met acht non-electieve en 13 electieve abortussen[93]. 59 geboorten resulteerden in 61 baby's, waarvan 51 gezond, vijf met misvormingen en vijf met gezondheidsproblemen in de neonatale fase. Sommige moeders hadden buiten clozapine ook nog andere farmaca gebruikt die mogelijk tot de misvormingen geleid kunnen hebben. Over 22 zwangerschappen was geen informatie beschikbaar.

Vier baby's kregen borstvoeding terwijl de moeder clozapine gebruikte. Een baby ontwikkelde hierbij een reversibele agranulocytose en een andere baby werd extreem slaperig.

Bij bejaarden met therapieresistente primaire psychotische aandoeningen is clozapine effectief gebleken[94],[95]. Er zijn aanwijzingen dat de respons onder de 55 tot 65 jarigen groter is dan onder 65-plussers. Als de dosis extra langzaam opgehoogd wordt, is de tolerantie redelijk. Mogelijk is de kans op bloedbeeldafwijkingen bij deze leeftijdsgroep groter dan bij jongeren.

Er zijn negen casussen van schizofrenie met psychogene polydipsie en hyponatriëmie gepubliceerd, bij wie clozapine een gunstige werking op de polydipsie en de lichamelijke gevolgen daarvan had[96]^,[97].

Contra-indicaties

Patiënten die eerder op clozapine met een ernstige granulocytopenie of agranulocytose hebben gereageerd, aan een beenmergaandoening lijden of met medicatie behandeld worden die de beenmergfunctie onderdrukt mogen niet (opnieuw) met clozapine worden behandeld. Voor de specifieke afweging bij gelijktijdige behandeling met cytostatica zie hoofdstuk Hematologie. Er is een relatieve contra-indicatie voor patiënten die de eerder genoemde bloedbeeldafwijkingen bij andere medicijnen vertoond hebben[98]. Een zeer nauwkeurige controle van de leukocyten (bijv. 2 keer per week) is vereist als men na afweging toch tot behandeling met clozapine besluit. Ook bij patiënten met in het verleden een leukopenie bij clozapine, maar leukocytenwaarden nooit lager dan 2,0 x 10⁹/l, kan opnieuw instellen op clozapine onder strenge controle worden overwogen (zie onder: granulocytopenie en agranulocytose). In geen geval mogen patiënten met een alcohol- of toxische psychose, geneesmiddelenintoxicatie of comateuze toestand met clozapine worden behandeld. Hetzelfde geldt voor circulatoire collaps en/of depressie van het centraal zenuwstelsel ongeacht de oorzaak. Ernstige lever-, nier- of hartziekte of een paralytische ileus zijn contra-indicaties.

Toedieningsvormen

In Nederland zijn tabletten van 25, 50, 100 en 200 mg beschikbaar. Helaas is Novartis wereldwijd met de productie van ampullen á 2 ml met 25 mg clozapine/ml gestopt. In Nederland worden deze (en ampullen 125 mg = 5 ml) nu gemaakt door ZiekenhuisApotheek en Laboratorium Venray (ZALV). Clozapine kan intramusculair worden toegediend, waarbij de helft van de oraal gewenste dosis aangehouden kan worden. Injectie kan een uitkomst zijn als de patiënt op clozapine is aangewezen, maar niet kan of wil slikken[99]^,[100],[101]. Boven de vier ml kan de hoeveelheid injectievloeistof beter over twee injectieplaatsen worden verdeeld[102]. Clozapine-tabletten kunnen worden fijngemaakt en met water vermengd [103]. De orale inname moet vlot daarna gebeuren, aangezien niet bekend is hoe lang de verkregen suspensie stabiel is.

Plasmaspiegel en duur van een adequate proefbehandeling

Spiegelbepalingen kunnen zes dagen na de laatste dosisverandering plaats vinden; veel patiënten bereiken een steady state al na drie dagen zodat vanaf de vierde dag kan worden geprikt. Bij het staken of toevoegen van co-medicatie die de clozapinespiegel beïnvloedt wordt deze na 14 dagen bepaald. Behalve bij een acute intoxicatie wordt als tijd voor de bloedafname steeds 12+1/2 uur na inname van de laatste dosering aangehouden. Het nut van spiegelmetingen van clozapine is wel eens betwijfeld[104]. Een systematische review met meta-analyse heeft echter aangetoond, dat het absolute risicoverschil op non-respons bij een behandeling van therapieresistentie schizofrenie of schizoaffectieve stoornis 43% is afhankelijk van een plasmaspiegel boven of onder 350 tot 400 mg/l[105]^,[106]. Mogelijk zijn er patiënten die hogere spiegels dan de genoemde drempel nodig hebben. In één onderzoek neemt de werking boven een plasmaspiegel van 700 mg/l weer af. Tevens begint vanaf deze spiegel de kans op bijwerkingen toe te nemen.

Het is daarom aan te bevelen een clozapineplasmaspiegel boven 350 tot 400 mg/l na te streven als niet tijdens de opbouwfase een respons bij een lagere spiegel optreedt. Een spiegel boven de genoemde drempel biedt de grootste kans op een respons. In het geval van eenmaal daagse clozapine-inname voor de nacht moet de drempel met 23 % worden verhoogd[107] . Bij serumspiegelbepalingen moet ermee rekening worden gehouden, dat de plasmaspiegel 10 % hoger zou zijn[108]. Het is van belang te beseffen dat een kwart tot een derde van de patiënten ook beneden de genoemde drempel al responder wordt. Zij hebben geen hogere spiegel nodig en instelling op een spiegel boven de drempel zou alleen onnodige belasting door bijwerkingen betekenen.

Spiegelbepalingen van clozapine hebben echter ook nog een ander nut: clozapine kent talrijke bijwerkingen (zoals anticholinerge effecten of epileptische insulten) die dosis- en spiegelafhankelijk zijn[109]^,[110],[111]. Meting van de spiegel voorkomt dat de patiënt hoger ingesteld wordt dan noodzakelijk.

De dosis levert hierbij echter weinig houvast. Van clozapine is bekend, dat bij een zelfde dosis de plasmaspiegel met een factor 45 kan verschillen (Potkin e.a. 1994). Intra-individueel is de variabiliteit met 20 % echter klein[112]. Een relatie tussen geslacht, tijd en spiegel is er ook gevonden[113]: in de vierde en zesde week van de clozapinebehandeling bereiken vrouwen een hogere spiegel-dosis-quotiënt dan mannen. In beide seksen stijgt de spiegel ook licht tussen week vier en zes; daarna neemt het quotiënt bij mannen toe en bij vrouwen af. Op basis van verschillende factoren (geslacht, gewicht, roker/niet-roker) kan een voorspelling worden gedaan bij welke dosis de drempel van 350 tot 400 mg/l zal worden bereikt (zie ook tabel in de richtlijn onder II) MEDICATIESCHEMA)[114].

CYP1A2 is het belangrijkste enzym voor afbraak van clozapine[115]. Dit enzym wordt o.a. geïnduceerd door een aantal koolsoorten, broccoli, brussels lof en geroosterde voeding (barbecue!). In hoeverre deze interacties klinisch relevant zijn, is niet onderzocht. Ook polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK’s) in sigarettenrook remmen CYP1A2. Rokers hebben daarom lagere clozapinespiegels. CYP2C19 poor metabolisers (*2/*2 genotype) hebben een 2,3 keer hogere spiegel dan extensieve metabolisers. CYP3A speelt normaal geen rol bij de afbraak van clozapine, maar deze pathway wordt belangrijk als CYP 1A2 geremd wordt door bijv. fluvoxamine (zie hieronder). Alleen CYP3A5 en3A7 spelen ook dan geen rol.

Verder is de spiegel 1,6 keer verhoogd bij dragers van het ABCB1 gen, dat voor het P-glykoproteïne codeert. CYP2B6, 2C9 en 2D6 hebben geen invloed op de clozapinespiegel.

Ontstekingsreacties (bijv. bij infectie van de bovenste luchtwegen en urineweginfecties) kunnen tot plotselinge, toxische clozapinespiegels, soms met delier leiden[116]^,[117],[118]. (Bovendien zal een bedlegerige of in een ziekenhuis opgenomen patiënt minder of niet meer roken waardoor eveneens clozapinespiegelstijging kan optreden). Er zijn aanwijzingen dat cytokinen de CYP 1A2 en CYP3A4 kunnen remmen[119]^{,[120],[121],[122]}. Een verhoogd CRP is geassocieerd met zeer hoge clozapinespiegels[123]. De patiënt of zijn omgeving moeten daarom bij infecties letten op sedatie of andere tekenen van een spiegelstijging. In dat geval is tijdelijke dosisreductie, al dan niet onder spiegelcontrole, nodig.

Bij de grote interindividuele spreiding spelen o.a. geslacht, leeftijd en ras een rol[124]. Via effect op de cytochroom-P-450 oxidasen (1A2, 3A4 en 2D6) wordt de spiegel verder beïnvloed[125],[126]. Carbamazepine, fenytoïne, roken, rifampicine, aminoglutethimide, barbituraten en ritonavir kunnen deze verlagen[127]. Coffeïne, cimetidine, ciprofloxacine, erythromycine en sommige SSRI's incl. nefazodon kunnen de plasmaspiegel verhogen[128]^,[129]. Overigens zijn er twijfels of erythromycine werkelijk de clozapinespiegel kan verlagen[130]. Ander onderzoek bij citalopram, paroxetine en fluoxetine liet geen significante spiegelverhoging van clozapine zien [131]^{,[132],[133],[134],[135],[136]}. Op basis van case-reports waarschuwt de Amerikaanse SMPC-tekst toch voor interactie tussen clozapine en citalopram[137]. Fluvoxamine heeft zeker een sterk inhiberend effect op de clozapineklaring via remming van de CYP 1A2[138]. De clozapinespiegel wordt al bij een dagdosis van 50 mg fluvoxamine gemiddeld 2 tot 3 keer hoger, maximaal zelfs 5 keer[139]. De combinatie van clozapine met fluvoxamine is veilig bij controle van de clozapinespiegel en wordt soms succesvol ingezet om bij een te lage spiegel ondanks hoge dosis toch een werkzame spiegel te bereiken[140]^,[141],[142]. Als een patiënt weigert om het nodige aantal tabletten in te nemen om een therapeutische spiegel te bereiken, kan de additie van fluvoxamine een uitkomst zijn. Farmacologisch blijft echter de monotherapie met clozapine de eerste keuze omdat dit beter te sturen is. Bij een zelfde spiegel zijn de bijwerkingen van clozapine even sterk ongeacht of de spiegel door weinig clozapine tabletten mét fluvoxamine bereikt is, of door veel clozapine tabletten zonder fluvoxamine. Het is zinvol in eerste instantie slechts 25 of 50 mg fluvoxamine toe te voegen en onder clozapinespiegel controle de fluvoxamine dosis in stappen van 25 mg op te hogen. Al na een week additie van 50 mg fluvoxamine is de clozapinespiegel verhoogd, stijgt echter nog in de tweede week verder[143]. Verhoging van de fluvoxamine naar 100 mg, doet de clozapinespiegel opnieuw met ca. de helft toenemen.

Daar het verband tussen clozapinedosis en spiegel bij monotherapie lineair is[144], is het mogelijk vanuit de dalspiegel in de steady-state (bijv. na vier dagen op een vaste dosis) de nodige dosis voor een gewenste spiegel te berekenen[145]. Wil men bijv. een twee keer hogere spiegel bereiken, zal de dosis verdubbeld moeten worden. Dit kan tijdens de instelling op clozapine nuttig zijn om te hoge spiegels te vermijden en toch snel de drempel te bereiken.

Duur van een adequate proefbehandeling

Een systematische review komt tot de conclusie dat bij een vaste dosis na vier maanden de kans op respons zeer klein geworden is[146]. Nog beter is het voor een adequate clozapinespiegel te zorgen. Er zijn sterke aanwijzingen dat het definitieve therapeutische effect op een bepaalde spiegel binnen acht weken geëvalueerd kan worden. Een latere respons –zonder spiegelverhoging- is onwaarschijnlijk.

Er is zeer weinig bekend over wat te doen als clozapine ook bij een (hoge?) spiegel boven de beschreven drempel niet helpt. Chong en Remington (2000) hebben augmentatie-strategieën samengevat[147]. Zij concluderen dat hiervoor geen overtuigende evidentie te vinden is. De behandelaar moet daarom het lijden van de patiënt, de kans op een positief effect en de risico’s van een proefbehandeling met elkaar afwegen.

Hier volgen in willekeurige volgorde enkele mogelijkheden. De onderzoeken naar additie van een tweede antipsychoticum bij clozapine na onvoldoende werking van clozapine-monotherapie zijn tegenstrijdig. De systematische review met meta-analyse komt tot de conclusie dat het ondersteunende bewijs voor deze strategie zwak is[148]. Er zijn gunstige resultaten met sulpiride-additie (600 mg/d) in een RCT en tegenstrijdige resultaten (twee negatieve en een positieve RCT) met risperidon-additie[149]^{,[150], [151],[152]}. Augmentatie met aripiprazol had slechts enig gunstig effect op negatieve symptomen en triglyceriden[153]. Er zijn bij de Clozapinepluswerkgroep casussen bekend bij wie de clozapine dosis succesvol gereduceerd kon worden mits een ander antipsychoticum erbij werd gegeven[154]. Mogelijk zijn dus patiënten die bij een lage clozapinespiegel geen respons vertonen en die geen hoge spiegels verdragen potentiële kandidaten voor additie van een tweede antipsychoticum.

Een strategie warvoor wel enige evidentie uit een meta-analyse komt is de additie van lamotrigine[155]. Gezien het ontbreken van goede alternatieven is er voldoende bewijs om clozapine non-responders een proefbehandeling van 24 weken met additie van 200 mg lamotrigine (opgebouwd volgens de geldende bepalingen) aan te bieden.

Een andere strategie die werkzaam is bevonden in een gerandomiseerd onderzoek is de additie van 20 mg memantine[156]. In twee trials werden aanwijzingen gevonden dat de additie van 2 resp. 3 gr EPA gedurende 12weken een gunstige werking had op psychopathologie gemeten met de PANSS [157]^, [158].

In een RCT bleek de additie van 30 mg mirtazapine gedurende acht weken een gunstig effect gemeten met BPRS en SANS[159].

In een naturalistisch onderzoek werd bij de additie van lithium (gemiddelde spiegel 0,50 mmol/L) gedurende vier weken een gunstig effect gemeten met de CGI en de PANSS totaal alleen in de patiëntengroep met een schizoaffectieve stoornis gezien, maar niet in de groep met schizofrenie[160].

Een systematisch overzicht van gevalsbeschrijvingen toont bij de meerderheid van de patiënten een gunstig effect van ECT bij clozapine non-respons[161]. Deze bevindingen worden nadien door een beschrijving van een cohort van 27 patiënten ondersteund[162].

Als aan het einde van de proefbehandeling met clozapine de gehoopte respons uitblijft, moet de behandelaar samen met de patiënt overwegen of deze zich met clozapine prettiger voelde dan op eerdere psychofarmaca. Bijwerkingen en risico's, zoals tardieve dyskinesie, kunnen bij deze afweging een rol spelen. Bij non-respons is staken van de clozapine en voortzetten van de behandeling met een klassiek of een tweede generatie antipsychoticum een optie.

Interacties

Alle in een periode van meer dan 20 jaar gepubliceerde interacties met clozapine zijn door Edge e.a. (1997) samengevat[163].

Vanwege het risico op agranulocytose zijn andere medicijnen die ook een verhoogd risico hiervoor kennen relatief gecontra-indiceerd. Vooral de combinatie met carbamazepine is verdacht: deze leidt aantoonbaar tot meer granulocytopenie, maar niet bewezen tot meer agranulocytose[164].

Clozapine kan de centrale effecten van alcohol, MAO-remmers en middelen als narcotica, antihistaminica en benzodiazepines versterken. Vooral combinatie met de laatstgenoemden moet voorzichtig gebeuren vanwege een mogelijk verhoogde kans op circulatoire collaps en ademdepressie wat evt. in zeldzame gevallen tot hart- en/of ademstilstand kan leiden. Tijdens de instelfase op clozapine wordt verandering van de benzodiazepine-dosis daarom bij voorkeur vermeden.Vanwege additieve effecten moet voorzichtigheid worden betracht bij combinatie met geneesmiddelen met anticholinerge, hypotensieve of ademdepressieve eigenschappen. Combinatie met lithium kan in zeldzame gevallen tot neurotoxische symptomen leiden.

Clozapine bindt in sterke mate aan plasma-eiwitten. Dit kan tot interacties leiden met geneesmiddelen die eveneens een hoge plasma-eiwit binding hebben (bijv. coumarines).

Clozapine wordt vooral via cytochroom P450 gemetaboliseerd, wat tot interacties met andere geneesmiddelen kan leiden (zie boven bij spiegelbepaling).

De bijwerkingen van clozapine en hun bestrijding

De bijwerkingen en risico's van antipsychotica in het algemeen en clozapine in het bijzonder zijn onderwerp van verscheidene overzichtsartikelen geweest[165]^{,[166],[167],[168]} .

Clozapine heeft een sterk antagonistische werking op muscarine-, a_1-, a_2-, ß-, histamine (H₁)-, serotonine- en GABA-receptoren. Vele bijwerkingen laten zich hiervan afleiden. Tabel 1 geeft een indruk van de frequentie[169]. Sommige bijwerkingen worden door patiënten niet spontaan gemeld, maar worden alleen duidelijke bij concrete navraag.

Centraal zenuwstelsel

Veel patiënten hebben bij begin van de therapie met clozapine hiervan last. Vermoedelijk betreft het een antihistaminerg en antiadrenerg effect. Slechts bij een klein deel van deze patiënten is dit een duurzaam probleem. Eventueel kan het helpen het de gehele of het grootste deel van de dosis 's avonds in te nemen. Er zijn enkele casussen beschreven waar de door clozapine geïnduceerde sedatie met methylfenidaat werd behandeld[170]^,[171]. Hierbij moet de last van de sedatie tegen het gevaar van bewegingsstoornissen en misbruik door methylfenidaat worden afgewogen.

Verwardheid en in zeldzame gevallen delier komt voor, vooral bij ouderen en/of snelle dosisverhoging. Waarschijnlijk berust dit op het anticholinerge effect. Bij een overdosis treedt coma op.

In vergelijking met vele andere antipsychotica verlaagt clozapine sterk de epileptische drempel[172]. Dit kan tot tonisch-clonische insulten en (zeldzamer) tot myoclonus of atonische insulten leiden. Snelle dosisverhoging, plotselinge substantiële dosisvermindering van benzodiazepines, een voorgeschiedenis van insulten, EEG-afwijkingen of schedeltrauma zijn risicofactoren. De clozapinespiegel is een betere voorspeller op een insult dan de dosis. Controle van de clozapinespiegel en eventueel het EEG is bij de instelling aan te raden. Een eerste insult is in het algemeen geen reden om de behandeling met clozapine te staken. Halvering van de clozapinedosis en langzamere dosisverhoging is bij patiënten zonder risicofactoren veelal voldoende oplossing. Bij een tweede insult kan valproaat worden toegevoegd om toch de behandeling met clozapine bij controle van het EEG voort te kunnen zetten.

In de patiëntengroep met een verhoogd risico voor epileptische insulten is eveneens de kans op myoclonus verhoogd. Myoclonus kan ook een voorbode van epileptische insulten zijn. Dosisreductie, langzamere titratie of valproaat zijn zinvol.

Deze bijwerkingen treden bij clozapine uitermate zelden op en liggen zeer waarschijnlijk op placeboniveau.

Deze gevaarlijke complicatie is bij clozapine in zeldzame gevallen beschreven[173]. Van de 21 casus was er slechts één die ook lithium kreeg. Het klinisch beeld is niet wezenlijk anders dan bij klassieke antipsychotica: autonome ontregeling, extrapyramidale symptomen (bij 71% van de MNS-gevallen met clozapine), koorts (37,5 – 40 ^oC), en veranderde mentale toestand. De CPK is in het algemeen verhoogd (gemiddeld 1500 U/L). Er is geen dodelijke afloop bij MNS en clozapine beschreven. Sommige patiënten konden later alsnog veilig worden ingesteld op clozapine. Clozapine is ook succesvol ingezet bij patiënten die op andere antipsychotica een maligne neurolepticasyndroom ontwikkeld hebben[174]. MNS bij clozapine moet worden gedifferentieerd van geïsoleerde CPK-verhogingen, die waarschijnlijk in het algemeen geen klinische betekenis hebben (zie hieronder). Verder kan aan het begin van de behandeling met clozapine een benigne voorbijgaande hyperthermie optreden, die eveneens van MNS moet worden onderscheiden (zie hieronder).

Klachten als agitatie, verwardheid, transpireren, diarree, dyskinesie, hoofdpijn, slapeloosheid, misselijkheid, onrust en braken kunnen bij een afbouwperiode van twee weken worden vermeden. Om een rebound-psychose te voorkomen wordt echter een afbouwperiode van drie tot vier maanden aanbevolen ook als overlappend een ander (tweede generatie) antipsychoticum wordt gegeven. Bij clozapine wordt de –in vergelijking met andere antipsychotica verhoogde- kans op een snelle terugval binnen 14 dagen verklaard door de losse binding aan de D₂ receptor[175]^,[176]. Waarschijnlijker is echter dat het sterke anticholinerge effect tot de terugval leidt. Medicijnen met een anticholinerge werking kunnen tijdens de onthouding van clozapine de kans op een psychotische terugval verkleinen[177]. Hetzelfde geldt voor olanzapine, dat eveneens een anticholinerge werking heeft[178].

Clozapine wordt –net als andere tweede generatie antipsychotica- in verband gebracht met CK-verhoging en soms myopathie[179]^{,[180],[181],[182],[183],[184],[185]}. Meestal is staken van de clozapine niet nodig en ook screening wordt tot nu toe niet aangeraden. Rabdomyolyse kan echter ook als (zeer zeldzame) bijwerking optreden, maar het risico is nog kleiner dan bij olanzapine[186].

Autonoom zenuwstelsel

Hypersalivatie is een bijwerking die bij meer dan de helft van de patiënten optreedt, vooral tijdens de slaap. De oorzaak wordt door sommigen gezien in een toename van de speekselproductie, door anderen in een afname van het slikreflex[187]. Sommige patiënten leggen daarom een handdoek over het hoofdkussen. Gewenning kan, maar hoeft niet op te treden. Dosisreductie of kauwgom kunnen de bijwerking doen verminderen. Een sliktraining zo als onderzocht en beschreven bij zwakzinnigen met hypersalivatie kan worden overwogen[188], [189]. Een systematisch overzicht over de medicamenteuze behandeling van hypersalivatie door clozapine komt tot de conclusie dat er geen eenduidige advies is[190]. Anticholinerigca lijken werkzaam. Daarbij moet evenwel worden bedacht dat clozapine al een intrinsieke anticholinerge werking heeft en de anticholinerge blokkade weer tot andere bijwerkingen kan leiden. Bij andere ziektebeelden die gepaard kunnen gaan met hypersalivatie (amyotrofische laterale sclerose, ziekte van Parkinson) worden scopolamine pleister toegepast[191]. Bij clozapine is een succesvolle behandeling hiermee beschreven[192]. Als alternatief kan nog worden gedacht aan intranasale of sublinguale toediening van ipratropiumbromide 0,03 mg/ml in neusverstuiver of sublinguale atropine (een druppel 1%-oplossing (0,5mg atropine))[193]^{,[194],[195],[196],[197],[198],[199]}. Deze hebben het voordeel van plaatselijke toediening, maar het nadeel van mogelijke overdosering door de patiënt. Bij ernstige, therapieresistente speekselvloed kan transdermale injectie in de glandula parotis met botuline toxine A door een arts met ervaring met dit middel worden overwogen. Een eerste respons is na 1-4 dagen merkbaar, het sterkste effect is zichtbaar bij 1-2 weken. Het therapeutische effect houdt aan tot 7-8 weken met daarna een geleidelijke stijging van speekselproductie naar 16 weken . Bij bejaarde patiënten kan bestraling van de glandula parotis beiderzijds met een lage dosis snelle electronen (10-14 MeV) worden overwogen. Dit leidt eveneens tot afname van de speekselvloed. De behandeling vergt een of twee bezoeken aan een radiotherapeutisch centrum en duurt kort. Bijwerkingen kunnen zijn: enige pijn in de bestraalde klier, voorbijgaande roodheid en branderigheid van de huid en droge mond. De duur van het effect bedraagt 4-6 maanden. Daar kanker door de bestraling na 10 tot 15 jaar zou kunnen optreden komt deze behandeling alleen bij bejaarde patiënten in aanmerking. Een laatste redmiddel is een chirurgische ingreep.

Benigne voorbijgaande hyperthermie kan tijdens de eerste drie weken van de behandeling met clozapine optreden. De temperatuurverhoging is meestal niet meer dan 1,5 °C. Als andere oorzaken, bijv. infectie t.g.v. agranulocytose, dehydratie of maligne neuroleptica syndroom zijn uitgesloten kan clozapine zonder bedenken worden voortgezet. De temperatuurverhoging verdwijnt spontaan binnen enkele dagen en slechts zelden zijn antipyretica nodig. Soms kan koorts gepaard gaan met een leukocytose en verhoogde bezinking[200]. In deze gevallen is nader onderzoek (lichamelijk, bloed- en urine-onderzoek, en evt. X-thorax en bloedkweken) zinvol om andere oorzaken uit te sluiten.

Transpireren en wazig zien zijn bij clozapine beschreven. Vanwege het sterke anticholinerge effect moet bij patiënten met prostaathyperplasie en nauwe kamerhoek-glaucoom voorzichtigheid worden betracht.

Cardiovasculair systeem

Bij cardiovasculaire afwijkingen (bijv. een voorgeschiedenis met hartinfarct of aritmie) is overleg met een cardioloog nodig.

Deze kan zowel als reactie op het bloeddrukverlagende effect optreden, maar vooral ook op basis van de anticholinerge eigenschappen van het middel. Meestal is deze bijwerking dosisafhankelijk. Minder coffeïne en nicotine is te adviseren. Als geen gewenning voor de bijwerking optreedt, is een ECG en uitsluiting van een hartziekte aan te raden. Een cardioselectieve ß-blokker (bijv. metoprolol) kan bij ernstige tachycardie uitkomst bieden mits de bloeddruk dit toelaat. Propranolol zou tevens mogelijk aanwezige orthostase tegengaan. Tachycardie kan een symptoom zijn van myocarditis.

Hypotensie en orthostatische klachten door de a-antiadrenerge werking treden vaak aan het begin van de behandeling op, m.n. bij ouderen of snelle dosisverhoging. Duizeligheid en syncope zijn mogelijk het gevolg hiervan. Meestal treedt gewenning op. Patiënten kunnen het beste van tevoren geadviseerd worden om langzaam uit de liggende/zittende positie overeind te komen, vooral 's nachts. Als klachten wijzend op hypotensie persisteren worden deze geobjectiveerd door metingen op verschillende tijdstippen. De klachten zijn hypotensief als zij gerelateerd zijn aan de gemeten bloeddrukdaling (van >=20 mm Hg systolisch en/of 10 mm Hg diastolisch). Steunkousen, evt. zelfs tot en met het bovenbeen zijn een eerste maatregel[201]. Verhoging van het hoofdeinde van het bed met 10 á 15 cm is een tweede mogelijkheid. De bloeddruk moet dan echter op middellange termijn worden gecontroleerd vanwege de kans op hypertensie in liggende houding. Fludrocortison, beginnend met een lage dosis en onder electrolyt- en bloeddrukcontrole, is een volgende stap[202]. Ook dihydroergotamine (in Nederland niet meer beschikbaar) kan evt. worden ingezet om de bloeddruk te verhogen[203]. Ten slotte is specialistische medebehandeling door een cardioloog te overwegen.

Overigens kan ook hypertensie vooral tijdens de eerste zes maanden ontstaan[204].

Clozapine kan tot een repolarisatie-stoornis leiden zoals afvlakking of inversie van de T-toppen. Deze veranderingen zijn meestal niet klinisch belangrijk en verdwijnen vaak bij voortzetting van de medicatie[205]. Clozapine is net als andere antipsychotica geassocieerd met een verhoogde kans op acute hartdood (3,67 keer vaker dan bij mensen die geen antipsychotica gebruiken) [206]. Dit risico is bij clozapine iets groter dan bij klassieke antipsychotica (1,99 keer verhoogd) of bij andere tweede generatie antipsychotica (2,26 keer verhoogd). Het absolute risico op acute hartdood bij clozapine is 4 per 1000 patiëntjaren. Algemeen wordt aangenomen dat acute hartdood het gevolg is van torsade de pointes bij een verlengd QT-interval. Mogelijk dat controle van het ECG (QT-interval) het risico verkleint. Overigens worden in de clozapine database van Novartis geen aanknopingspunten gevonden voor een verhoogd risico van QT-tijd verlenging of torsades de pointes[207].

Het betreft hier zeldzame maar gevaarlijke bijwerkingen. Over de omvang van het risico bestaat controverse[208],[209]. De hoogste gevonden mortaliteit t.g.v. myocarditis was 0,6 ‰. Desondanks vermindert instelling op clozapine de algehele mortaliteit bij patiënten met therapieresistente schizofrenie[210]. Indien myocarditis/cardiomyopathie optreedt, is dit in 80% van de gevallen tijdens de eerste behandelingsmaand met clozapine[211]. Cardiomyopathie kan in elke fase van de behandeling met clozapine optreden. Cardiomyopathie kan zich klinisch manifesteren als progressief hartfalen, maar ook geheel asymptomatisch blijven.

De symptomen van myocarditis kunnen bestaan uit: tachycardie (46% van de myocarditis-gevallen bij clozapine), dyspneu d'effort (27%), pijn op de borst (32%), aritmie, koorts (49%), leukocytose (28%), verzwakking en duizeligheid[212]^,[213]. Een ECG en cardiologisch consult moeten bij deze klachten tijdens de eerste maand op clozapine worden overwogen. Bij twee derde van de gevallen is het ECG of echo-cor gestoord. Een verhoogd troponine (36% van de gevallen) wijst op beschadiging van het hart[214]. De behandeling van myocarditis bestaat uit staken van de clozapine en supportieve maatregelen. Er zijn twee gevallen van een gelukte en een geval van een mislukte rechallenge met clozapine na myocarditis beschreven[215]^{, [216],} [217]. Net als na een ernstige leukopenie bij clozapine is er een contra-indicatie voor rechallenge. Tot een rechallenge kan alleen bij bijzondere omstandigheden en na afweging van nut en risico worden besloten.

Respiratoir systeem

Grohmann e.a. (1989) hebben ademstilstand als zeer zeldzame complicatie van de combinatie clozapine en benzodiazepines besproken[218]. De combinatie is zo mogelijk te vermijden, zeker tijdens de instellingsfase en vooral de parenterale toediening van een benzodiazepine.

Gastrointestinaal systeem

Clozapine heeft hierop verschillende effecten, die niet in alle gevallen te voorspellen zijn vanuit zijn farmacologische eigenschappen.

Obstipatie en droge mond komt bij 14 resp. 6 % van de patiënten voor en zijn een gevolg van het anticholinerge effect. Afhankelijk van de ernst bestaat er gevaar van intestinale obstructie en zelfs ileus. Het vroegtijdig constateren van obstipatie en symptomatisch behandelen is daarom van groot belang. Minimaal twee liter vocht, voldoende beweging en een inventarisatie van de voedselinname (bij voorkeur door een diëtist) met het advies van een vezelrijk dieet zijn de eerste stap. Als dit niet voldoende is kunnen bulkvormers als macrogol/elektrolyten tot maximaal 3 dd 1 sachet en/of psylliumvezels 3,6 gr 1 tot 2 dd 1 sachet worden voorgeschreven. Deze hebben de voorkeur boven lactulose (maximaal 3 dd 30 ml) omdat dit middel vaak tot buikkrampen en flatulentie leidt, terwijl langdurig gebruik van laxantia nodig is. Macrogol/elektrolyten wordt met 125ml water ingenomen. Bij psylliuumvezels is het nodig minstens 2 l water erbij te drinken. Dit kan voor sommige patiënten lastig zijn en vereist goede instructie, omdat bij onvoldoende vocht door psylliumvezels de obstipatie toeneemt. Bij onvoldoende respons wordt magnesiumsulfaat 3 dd 1 tablet á 500 mg toegevoegd. Neostigmine/distigmine of oraal carbacholinium zijn (laatste) mogelijkheden vooral als er meerdere anticholinerge bijwerkingen zijn[219]. Neostigmine is ook geïndiceerd bij het op een ileus lijkende beeld van het syndroom van Ogilvie (acute pseudo-obstructie door een disbalans in de autonome regulatie van de darmtonus)[220].

Ondanks een verwacht anti-emetisch effect door de D₂-blokkade kan clozapine tot deze klachten leiden. Metoclopramide, antacida of H₂-blokkers kunnen uitkomst bieden. Ook slikproblemen zijn beschreven.

Zeer zelden is een colitis als gevolg van clozapine beschreven: eosinofiele en neutropenische colitis, pseudomembraneuze en necrotiserende colitis of microscopische colitis[221]^, [222]. De colitis kan tot ernstig braken en diarree leiden.

Clozapine kan tot een -meestal voorbijgaande- verhoging van hepatische enzymen leiden. In zeldzame gevallen treedt een hepatitis op die meestal reversibel en asymptomatisch is. Cholestase op basis van overgevoeligheid moet uitgesloten worden. In dit geval is dosisverlaging of stoppen met clozapine meestal voldoende[223].

Stofwisseling en endocrien systeem

Clozapine leidt in tegenstelling tot veel andere antipsychotica niet tot prolactine-verhoging. Amenorroe, galactorroe en gynaecomastie zijn daarom ook haast nooit vastgesteld. Andersom komt het bij overschakelen naar clozapine vaak voor dat vrouwen weer beginnen te menstrueren, ook met het gevaar van ongewenste zwangerschap.

Clozapine is een antipsychoticum met een bijzonder hoge kans op gewichtstoename[224]. Verhoging van de cortisol-concentratie, sedatie en andere mechanismen als werking op serotonine- en histamine-receptoren zijn hiervoor verantwoordelijk gemaakt. In een directe vergelijking met olanzapine leidt clozapine minder vaak tot gewichtstoename[225]. Type 2 diabetes mellitus kan optreden. Voedingsadviezen en beweging zijn aan te bevelen. Het effect van dosisreductie is onzeker. Wel zijn er aanwijzingen dat een lagere dosis (100 mg versus 300 mg versus 600 mg) bij instelling tijdens de eerste 16 weken minder gewichtstoename veroorzaakt[226]. Daarbij is de gewichtstoename groter, naarmate het uitgangsgewicht lager is, met andere woorden: obese patiënten komen misschien door clozapine niet meer verder aan. Verder zijn er aanwijzingen dat een lagere clozapinespiegel minder gewichtstoename veroorzaakt[227]. Clozapine leidt vaak tot verhoging van cholesterol en triglyceriden, vooral bij mannen[228]^,[229],[230]. Instelling op clozapine in combinatie met fluvoxamine 50 mg leidt tot minder gewichtstoename en lagere glucose en triglyceriden dan met clozapine monotherapie[231]. Daar het een enkel onderzoek bij Chinese patiënten betreft is deze strategie voorlopig niet aan te bevelen om stelselmatig toe te passen.

Clozapine wordt net als sommige andere tweede generatie antipsychotica in verband gebracht met insulineafhankelijke diabetes en in zeldzame gevallen diabetische ketoacidose[232]^,[233]. Als de nuchter bepaalde glucose bij herhaling te hoog is, moet een orale glucose-tolerantie-test worden doorgevoerd. Afhankelijk of de glucose uit veneus of capillair bloed wordt bepaald, zijn de normaalwaarden verschillend.

Er zijn enkele gevallen van interstitiële nefritis gerapporteerd. Daar clozapine tot allergische reacties aanleiding kan geven, is een samenhang niet uit te sluiten.

Net als bij fenothiazines komt bij clozapine incontinentie voor urine, verhoogde aandrang en plasfrequentie voor. Incontinentie bleek in één onderzoek bij 25 % van alle op clozapine ingestelde patiënten persisterend[234]. Bij krap de helft van de patiënten verbetert incontinentie spontaan. Beperking van de vochtintake voor de nacht, imipramine, intranasaal desmopressin (DDAVP) en efedrine zijn incidenteel hierbij toegepast[235]^,[236].

Daar clozapine ook tot urineretentie kan leiden, is uiterste voorzichtigheid geboden bij benigne prostaathyperplasie en andere blaasontledigingsstoornissen.

Zijn beide casuïstisch gemeld bij clozapine. Impotentie komt bij clozapine niet vaker voor dan bij haloperidol.

Hematologie

Vanwege het risico van agranulocytose (granulocyten <0,5 x 10⁹/l) is voorschrijven van clozapine in Nederland beperkt tot de bovengenoemde indicaties. Bij een benigne etnische neutropenie (bijv. bij negroïde mensen of jemenitische joden) kunnen in overleg met een hematoloog lagere ondergrenzen voor leukocyten en granulocyten worden aangehouden. In een klein onderzoek bij enkele tientallen negroïde mensen werden de volgende normaalwaarden gevonden: negroïde mannen/vrouwen uit Afrika leukocyten 2,8-7,2 x 10⁹/l resp. 3,0-7,4 x 10⁹/l en granulocyten 0,9-4,2 x 10⁹/l resp. 1,3-3,7 x 10⁹/l. Bij negroïde mannen/vrouwen uit het Caribisch gebied zijn de normaalwaarden 3,1-9,4 x 10⁹/l resp. 3,2-10,6 x 10⁹/l en 1,2-5,6 x 10⁹/l resp. 1,3-7,1 x 10⁹/l[237].

De telling van de witte bloedlichaampjes gebeurt in het algemeen uit veneus bloed, maar is ook mogelijk uit capillair bloed (vingerprik) waarbij enkele druppels bloed worden opgevangen in bijv. de Microtainer van de firma Beckton en Dickinson.

Het risico op agranulocytose werd in twee studies bepaald met totaal bijna 25.000 patiënten en bedroeg 0,68 %[238],[239]. De kans voor de gehele populatie om aan deze complicatie te overlijden was 0,016 %. 85% van alle gevallen van agranulocytose treden tijdens de eerste 18 behandelingsweken op. Het precieze mechanisme, toxisch of allergisch, is niet opgehelderd. Als de leukocyten en granulocyten zakken onder 2,0x10⁹/L resp. 1,0x10⁹/L wordt een beenmergbiopt aangeraden[240]. Bij een casus met granulocytopenie onder clozapine werd een correlatie tussen G-CSF-spiegels en granulocyten aantal vastgesteld[241]. Behandeling met hematopoietische groeifactoren wordt aanbevolen als de neutrofielen onder 1,0x10⁹/l zakken (neutropenie). De groeifactor wordt weer gestopt zodra deze grens weer bereikt wordt. Bovendien is omgekeerde isolatie nodig. In het algemeen herstellen de patiënten binnen 14 tot 24 dagen na staken van de behandeling met clozapine[242] . Bij subcutane toediening van granulocyten-colonie-stimulerende factor (G-CSF) 75-150 mg twee keer daags of granulocyten-macrofagen-colonie-stimulerende factor (GM-CSF) 300 mg/d kan het herstel binnen vijf tot acht dagen worden bereikt[243],[244]. Er zijn twee casussen beschreven waarbij ondanks ernstige neutropenie de clozapine succesvol werd gecontinueerd onder toediening van G-CSF[245],[246].

Het risico op agranulocytose vermindert exponentieel[247]. Het clozapineregister in de VS met meer dan 100.000 patiënten toont een risico op agranulocytose per 1000 patiëntjaren van (tussen haakjes de cijfer van een tweede, meer recent cohort) 6,76 (3,25) tot de 18^de week, 0,40 (0,37) tussen week 19 en 52, en 0,39 (0,11) vanaf week 52. Het risico op overlijden ten gevolge van een agranulocytose bij staken van de vierwekelijkse leukocytencontrole na het eerste jaar behandeling met clozapine wordt op 0,01 tot 0,38/1000 patiëntjaren geschat[248]. In het tweede halfjaar van de clozapinebehandeling zijn deze risico’s ongeveer twee keer zo groot. Ter vergelijking: Nederlandse ingezetenen hadden in 2003 een risico op dood door een privé-ongeval, een ongeval in het verkeer of op het werk van 0,15 resp. 0,06 en 0,07/1000. De ClozapinePlusWerkGroep is daarom van mening dat –als de wilsbekwame, geïnformeerde patiënt dit nadrukkelijk wenst- vanaf het tweede halfjaar clozapinebehandeling van de bloedbeeldcontroles kan worden afgezien. Onmiddellijke controle van de leukocyten bij klinische verdenking op agranulocytose blijft echter nodig. Ook bij staken van de reguliere bloedbeeldcontroles blijft laagfrequente bepaling, bijv. vier keer per jaar, nog steeds zinvol, omdat langzame progressieve leukocytendalingen hiermee nog kunnen worden opgespoord.

Bij therapieresistente patiënten die een goede reactie op clozapine vertoonden, maar toch vanwege leukocyten-/granulocytendaling de behandeling moesten staken, kan -in afwijking van de bepalingen van de EMEA- opnieuw instellen (rechallenge) worden overwogen, vooral indien geen agranulocytose was opgetreden[249]. De arts zal des te meer tot zo’n riskante stap geneigd zijn naarmate het gevaar voor en door de patiënt (suïcidaliteit en/of agressie) en/of het lijden zonder clozapine groter is en geen alternatieven voorhanden. De Amerikaanse 1B-tekst van clozapine houdt de mogelijkheid van een herinstelling op clozapine open, ook bij leukocyten <3,0x10⁹/L en granulocyten <1,5x10⁹/L, mits deze waarden nooit lager waren dan 2,0x10⁹/L resp. 1,0x10⁹/L[250]. Echter, bij een initiële daling van de leuocyten <3,0x10⁹/L is het risico op een agranulocytose bij herinstelling 12 keer verhoogd. Wekelijkse controle van het bloedbeeld tijdens het eerste jaar na herinstelling wordt door de FDA aanbevolen. Co-therapie met lithium of G-CSF kan worden overwogen[251]^{,[252],[253],[254],[255],[256]}. Echter: mogelijk kan langdurig gebruik van G-CSF acute myeloïde leukemie veroorzaken[257]. Vanwege het verhoogde risico kan een herinstelling op clozapine na eerder staken vanwege te lage leukocyten alleen plaatsvinden met de geïnformeerde toestemming van patiënt of diens wettelijke vertegenwoordiger en in samenwerking met een ervaren hematoloog.

Er zijn negen gevalsbeschrijvingen van een geslaagde behandeling met chemotherapie (vanwege maligniteit) bij voortzetting van de clozapine beschreven[258]. Clozapine is geen absolute contra-indicatie voor behandeling met cytostatica. Er moet een specifieke afweging worden gemaakt, waarbij de risico’s van een eventuele recidiefpsychose bij staken van clozapinegebruik (bijv. gevaar bij een eerdere psychose, onmogelijkheid van kankerbehandeling bij toename van de psychose), het doel en nut van de oncologische behandeling (curatief of palliatief), en de levensverwachting van de patiënt met of zonder oncologische behandeling worden betrokken.

Bij de minder belangrijke afwijkingen horen de (benigne, soms langdurige) leukocytose (0,6%) en eosinofilie (1%). In Europa wordt aanbevolen bij een stijging van de eosinofielen boven 3,0x10⁹/L clozapine te stoppen en ermee pas weer te beginnen als deze weer gedaald zijn onder 1,0x10⁹/L . In de VS worden als de resp. grenzen genoemd: 4,0x10⁹/L en 3,0x10⁹/L. Ook trombocytopenie en lichte anemie zijn beschreven.

De klachten van een overdosis hangen ervan af welke dosis de patiënt voorheen gewend was. Ook bij patiënten die de behandeling met clozapine slechts drie of meer dagen hebben onderbroken wordt al aanbevolen eerst weer met één of twee keer 12,5 mg per dag te starten. Pas als dit goed wordt verdragen, is het mogelijk sneller te titreren. Bij met clozapine niet eerder behandelde patiënten kan 300-400 mg tot levensbedreigend coma leiden[259]. De symptomen hebben betrekking op het centrale zenuwstelsel (extrapiramidale symptomen, agitatie, hallucinaties, convulsies, verwardheid, sedatie en coma), het cardiovasculaire systeem (tachycardie, hypotensie en cardiale aritmie) en het respiratoire systeem (dyspneu, respiratoire depressie, aspiratie pneumonie). De meeste sterfgevallen treden op bij doseringen boven 2000 mg, hoofdzakelijk door hartfalen, pneumonie en aspiratie. Maar ook doseringen van 10.000 mg en meer werden al overleefd.

Bij een grote hoeveelheid clozapine wordt binnen zestig tot maximaal 120 minuten na inname de maag gespoeld met achterlating van actieve kool en gelaxeerd, conform het intoxicatie-protocol in het onderhavige ziekenhuis. Indien de inname langer geleden is heeft maagspoelen geen zin; wel altijd laxeren en actieve kool toedienen. Er wordt met de internist overlegd. Dialyse is weinig zinvol. Complicaties (coma, ECG-afwijkingen, epileptische toevallen) worden symptomatisch behandeld met resp. intubatie en beademing om aspiratiepneumonie te voorkomen, ECG-bewaking/antiaritmica en benzodiazepinen. In geval van hypotensie zijn sympathicomimetica gecontra-indiceerd, omdat clozapine alpha-adrenolytische activiteit bezit. Ernstige hypotensie kan met angiotensine worden behandeld. Bij bewusteloosheid is flumazenil mogelijk werkzaam[260]. Tot vijf dagen na overdosis kunnen nog late reacties optreden. Bij ernstig obstipatie wordt behandeld met neostigmine.

Dr. P.F.J. Schulte is als psychiater verbonden aan GGZ Noord-Holland Noord. Adres: Kennemerstraatweg 464, 1851 NG Heiloo; tel. 072-5312312; e-mail r.schulte@ggz-nhn.nl

De ClozapinePlusWerkGroep is een landelijke werkgroep van in de psychiatrie werkzame artsen met de doelstelling: kennisverwerving en consultatie met betrekking tot clozapine en behandeling van therapieresistente psychotische patiënten. Bestuur: D. van Dijk (psychiater), voorzitter; Dr. D. Cohen (psychiater), secretaris; J. Bogers (psychiater), penningmeester; Dr. P.F.J. Schulte (psychiater), lid; B. Bakker (internist), adviseur.

Uw patiënt ……… wordt ingesteld op clozapine, een medicijn dat agranulocytose kan veroorzaken. Het is daarom noodzakelijk om zo veel mogelijk medicatie die eveneens een dergelijk risico kent te vermijden. Wij zullen regelmatig bloedbeeldcontroles verrichten.

griepverschijnselen) gedurende de eerste 18 weken van de behandeling: binnen 24 uur leukocyten en differentiatie om agranulocytose uit te sluiten (ook in het weekend). Bij koorts =38^oC/keelpijn/griepverschijnselen na de eerste 18 weken eerstvolgende werkdag leukocyten en differentiatie. Bij koorts met ulcera in keel of anus ook na de eerste 18 weken binnen 24 uur leukocyten en differentiatie. In alle gevallen wordt beoordeling van de uitslag nog dezelfde dag door een arts aanbevolen.

Bij daling leuko's tussen 3,0 en 3,5x10⁹/l of neutrofiele granulocyten 1,5-2,0x10⁹/l: controle twee maal per week tot de tellingen stabiliseren of toenemen;

Bij daling leuko's beneden 3,0x10⁹/l of daling neutrofiele granulocyten beneden 1,5x 10⁹/l: stopzetting clozapine in overleg met ondergetekende psychiater vanwege (kans op ontwikkeling van) agranulocytose.

In de hoop u voldoende te hebben geïnformeerd en anders gaarne bereid tot overleg.

Voor patiënt en betrokkenen ter ondersteuning bij de huisartsenpost buiten kantoortijden

De heer/mevrouw….., geb. ……., wordt met clozapine behandeld. Bij tekenen van infectie (koorts =38^oC /keelpijn/griepverschijnselen) gedurende de eerste 18 weken van de behandeling: binnen 24 uur leukocyten en differentiatie om agranulocytose uit te sluiten (ook in het weekend).

Bij koorts =38^oC/keelpijn/griepverschijnselen na de eerste 18 weken eerstvolgende werkdag leukocyten en differentiatie. Bij koorts met ulcera in keel of anus ook na de eerste 18 weken binnen 24 uur leukocyten en differentiatie. In alle gevallen wordt beoordeling van de uitslag nog dezelfde dag door een arts aanbevolen.

Bij daling leuko's tussen 3,0 en 3,5x10⁹/l of neutrofiele granulocyten 1,5-2,0x10⁹/l: controle twee maal per week tot de tellingen stabiliseren of toenemen;

Bij daling leuko's beneden 3,0x10⁹/l of daling neutrofiele granulocyten beneden 1,5x 10⁹/l: stopzetting clozapine in overleg met psychiater vanwege (kans op ontwikkeling van) agranulocytose.

[1] Schulte PFJ. De plaats van clozapine bij de behandeling van schizofrenie. Tijdschrift voor Psychiatrie 2001; 43:715-720.

[2] Chakos M, Lieberman J, Hoffman E, et al. Effectiveness of second-generation antipsychotics in patients with treatment-resistant schizophrenia: a review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry 2001; 158: 518-526.

[3] Tiihonen J, Lönnquist J, Wahlbeck K, Klaukka T, Niskanen A, Tanskanen A & Haukka J. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet 2009; DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60742-X.

[4] Walker AM, Lanza LL, Arellano F, et al. Mortality in current and former users of clozapine. Epidemiology 1997; 8: 671-677.

[5] Schulte PFJ, Stienen J. Involuntary treatment with clozapine in treatment resistant schizophrenia. Schizophrenia Research 2004;67(suppl.15):159.

[6] Wahlbeck K, Cheine M, Essali MA. Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia.

Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000059. Review. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2009;(1):CD000059.

[7] Tuunainen A, Wahlbeck K, Gilbody SM. Newer atypical antipsychotic medication versus clozapine for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000966. Review.

[8] Schulte PFJ. De plaats van clozapine bij de behandeling van schizofrenie. Tijdschrift voor Psychiatrie 2001; 43: 715-720.

[9] Breier AF, Malhotra AK, Su TP, et al. Clozapine and risperidone in chronic schizophrenia: effects on symptoms, parkinsonian side effects, and neuroendocrine response. American Journal of Psychiatry 1999; 156: 294-298.

[10] Schooler N, Marder S, Kane J, et al. Clozapine and risperidone: a 29-week randomised clinical trial. Presentatie op International Congress on Schizophrenia Research 1999, Santa Fe, USA.

[11] Azorin JM, Spiegel R, Remington G, et al. A double-blind comparative study of clozapine and risperidone in the management of severe chronic schizophrenia. Am J Psychiatry 2001; 158: 1305-1313.

[12] Conley RR, Tamminga CA, Bartko JJ, et al. Olanzapine compared with chlorpromazine in treatment-resistant schizophrenia. American Journal of Psychiatry 1998; 155: 914-920.

[13] Conley RR, Tamminga CA, Kelly DL, et al. Treatment-resistant schizophrenia patients respond to clozapine after olanzapine non-response. Biological Psychiatry 1999; 46: 73-77.

[14] Agid O, Remington G, Kapur S, Arenovich T, Zipursky RB. Early use of clozapine for poorly responding first-episode psychosis. J Clin Psychopharmacol. 2007 Aug;27(4):369-73.

[15] Leucht S, Komossa K, Rummel-Kluge C, Corves C, Hunger H, Schmid F, Asenjo Lobos C, Schwarz S, Davis JM. A meta-analysis of head-to-head comparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry. 2009 Feb;166(2):152-63.

[16] McEvoy JP, Lieberman JA, Stroup TS, Davis SM, Meltzer HY, , et al. Effectiveness of clozapine versus olanzapine, quetiapine, and risperidone in patients with chronic schizophrenia who did not respond to prior atypical antipsychotic treatment. Am J Psychiatry. 2006 Apr;163(4):600-10.

[17] Lewis SW, Barnes TRE, Davies, L, Murray RM, Dunn G, et al. Randomized controlled trial of effect of orescription of clozapine versus other seond-generation antipsychotic drugs in resistant schizophrenia. Schizophrenia Bull 2006;32:715-23.

[18] Tiihonen J, Wahlbeck K, Lönnquist J, Klaukka T, Ioannidis J, et al. Effectiveness of antipsychotic treatments in a nationwide cohor of patients in community care after first hospitalization due to schizophrenia and schizoaffective disorder: observational follow-up study. BMJ 2006.doi: 10.1136/bmj.38881.382755.2F

[19] Furtado V, Srihari V, Kumar A. Atypical antipsychotics for people with both schizophrenia and depression. Schizophr Bull 2009;35:297-8.

[20] Blanz B, Schmidt MH. Clozapine for schizophrenia. J Am Acad Child Adoles Psychiatry, 1993; 32: 223-224.

[21] Remschmidt H, Schulz E, Martin M. An open trial of clozapine in thirty-six adolescents with schizophrenia. J Child Adoles Psychopharmacol 1994; 4: 31-41.

[22] Turetz M., Mozes T, Toren P, et al. An open trial of clozapine in neuroleptic-resistant childhood-onset schizophrenia. Br J Psychiatry 1997; 170: 507-510.

[23] Kumra S, Frazier JA, Jacobsen LK, et al. Childhood-onset schizophrenia. A double-blind clozapine-haloperidol comparison. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: 1090-1097.

[24] Shaw P, Sporn A, Gogtay N, Overman GP, Greenstein D, Gochman P, Tossell JW, Lenane M, Rapoport JL.

Childhood-onset schizophrenia: A double-blind, randomized clozapine-olanzapine comparison. Arch Gen Psychiatry. 2006 Jul;63(7):721-30.

[25] Kumra S, Kranzler H, Gerbino-Rosen G, Kester HM, De Thomas C, Kafantaris V, Correll CU, Kane JM.

Clozapine and "high-dose" olanzapine in refractory early-onset schizophrenia: a 12-week randomized and double-blind comparison. Biol Psychiatry. 2008 Mar 1;63(5):524-9.

[26] Kumra S, Kranzler H, Gerbino-Rosen G, Kester HM, DeThomas C, Cullen K, Regan J, Kane JM. Clozapine versus "high-dose" olanzapine in refractory early-onset schizophrenia: an open-label extension study.

1: J Child Adolesc Psychopharmacol. 2008 Aug;18(4):307-16.

[27] Miller del D, Caroff SN, Davis SM, Rosenheck RA, McEvoy JP, Saltz BL, Riggio S, Chakos MH, Swartz MS, Keefe RS, Stroup TS, Lieberman JA; Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators.Extrapyramidal side-effects of antipsychotics in a randomised trial. Br J Psychiatry. 2008 Oct;193(4):279-88.

[28] Stroup TS, Lieberman JA, McEvoy JP, Swartz MS, Davis SM, Capuano GA, Rosenheck RA, Keefe RS, Miller AL, Belz I, Hsiao JK; CATIE Investigators. Effectiveness of olanzapine, quetiapine, and risperidone in patients with chronic schizophrenia after discontinuing perphenazine: a CATIE study.Am J Psychiatry. 2007 Mar;164(3):415-27.

[29] Schulte PFJ, van Laar T, van Gool WA, Bijl D, Leentjens AFG, Verhey FRJ. De ziekte van Parkinson II. Behandeling van neuropsychiatrische stoornissen. Genesmiddelenbulletin 2004;38:49-56.

[30] Weintraub D & Hurtig HI. Presentation and management of psycosis in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies. Am J psychiatry 2007; 164: 1491-98.

[31] Zahodne LB, Fernandez HH. Pathophysiology and treatment of psychosis in Parkinson's disease: a review. Drugs Aging. 2008;25(8):665-82.

[32] Juul Povlsen U, Noring U, Fog R et al. Tolerability and therapeutic effect of clozapine: a retrospective investigation of 216 patients treated with clozapine for up to 12 years. Acta Psych Scand 1985 ;71 :176-185.

[33] Peacock L, Solgaard T, Lublin H et al. Clozapine versus typical antipsychotics: a retro- and prospective study of extrapyramidal side effects. Psychopharmacology 1996;124:188-196.

[34] Egan MF, Apud J, Wyatt RJ. Treatment of tardive dyskinesia. Schizophrenia Bulletin 1997; 23: 583-609.

[35] Van Harten PN, Kahn RS. Tardive dystonia. Schizophrenia Bulletin 1999; 25: 741-748.

[36] Green AI, Tohen M, Patel JK, et al. Clozapine in the treatment of refractory psychotic mania. Am J Psychiatry 2000; 157: 982-986.

[37] McElroy SL, Dessain EC, Pope HR, et al. Clozapine in the treatment of psychotic mood disorders, schizoaffectieve disorder, and schizophrenia. J Clin Psychiatry 1991; 52: 411-414.

[38] Suppes T, McElroy SL, Gilbert J, et al. Clozapine in the treatment of dysphoric mania. Biol Psychiatry 1992; 32: 270-280.

[39] Tohen M, Zarate CA. Antipsychotic agents and bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1998; 59 (suppl. 1): 38-48.

[40] Suppes T, Webb A, Paul B, Carmody T, et al. Clinical outcome in a randomised 1-year trial of clozapine versus treatment as usual for patients with treatment-resistent illness and a history of mania. Am J Psychiatry 1999; 156: 1164-1169.

[41] Frankenburg FR. Clozapine and bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 1993;13:289-290.

[42] Suppes T, Phillips KA, Judd CR. Clozapine treatment of nonpsychotic rapid cycling bipolar disorder: a report of three cases. Biol Psychiatry 1994;36:338-340.

[43] Antonacci DJ, Swartz CM. Clozapine treatment of euphoric mania. Ann Clin Psychiatry 1995;7:203-206.

[44] Zarate JR Jr, Tohen M, Banov MD. Is clozpaine a mood stabilizer? J Clin Psychiatry 1995;56:108-112.

[45] Mahmood T, Vevlin M, silverstone T. Clozapine in the management of bipolar and schizoaffective manic episodes resistant to standard treatment. Aust NZ J Psychiatry 1997;31:424-426.

[46] Shulman RW, Singh A, Shulman KI. Treatment of elderly institutionalized bipolar patients with clozpaine. Psychopharmacol Bull 1997;33:113-118.

[47] Degner D, Bleich S, Müller P, Hajak G, Adler L, Rüther E. Clozpaine in the treatment of mania. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000;12:283.

[48] Calabrese JR, Gajwani P. Lamotrigine and clozpaine for bipolar disorder. Am J Psychiatry 2000;157:1523.

[49] Frankenburg FR, Zanarini MC. Uses of clozpaine in non-schizophrenic patients. Harvard Rev Psychiatry 1994;2:142-150.

[50] Calabrese JR, Kimmel SE, Woyshville MJ et al. Clozpaine for treatment-reractory mania. Am J Psychiatry 1996;153:759-764.

[51] Bryous C, Ferrero F. Clinical observation of 11 patients under clozapine-lithium association. Eur Psychiatry 1993;8:213-218.

[52] Moldavsky M, Stein D, Benatov R et al. Combined clozapine-lithium treatment for schizophrenia and schizoaffective disorder. Eur Psychiatry 1998;13:104-106.

[53] Banov MD, Zarate CA Jr, Tohen M et al. Clozapine therapy in refractory affective disorders: polarity predicts response in long-term follow-up. J Clin Psychiatry 1994;55:295-300.

[54] Ciapparelli A, Dell'Osso L, Pini S, et al. Clozapine for treatment-refractory schizophrenia, schizoaffective disorder, and psychotic bippolar disorder: a 24-month naturalistic study. J Clin Psychiatry 2000; 61: 329-334.

[55] Calabrese J, Meltzer HY, Markovitz PJ. Clozapine prophylaxis in rapid cycling bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 1991;11:396-397.

[56] McElroy SL, Keck PE, Strakowski SM. Mania, psychosis, and antipsychotics. J Clin Psychiatry 1996; 57: 14-26.

[57] Puri BK, Taylor DG, Alcock MEC. Low-dose maintenance clozapine treatment in the prophylaxis of bipolar affective disorder. BJPC 1995;49:333-334.

[58] Fry MA, Altshuler LL, Bitran JA. Clozapine in rapid-cycling bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 1996 ;16 :87-89.

[59] Hummel B, Dittmann S, Forsthoff A, Matzner N, Amann B, Grunze H. Clozapine as add-on medication in the maintenance treatment of bipolar and schizoaffective disorders. Neuropsychobiology 2002;45(suppl. 1):37-42.

[60] Ciapparelli A, Dell'Osso L, Pini S, et al. Clozapine for treatment-refractory schizophrenia, schizoaffective disorder, and psychotic bippolar disorder: a 24-month naturalistic study. J Clin Psychiatry 2000; 61: 329-334.

[61] Parsa MA, Ramirez LF, Loula EC, et al. Effect of clozapine on psychotic depression and parkinsonism. J Clin Psychopharmacol 1991; 11: 300-331.

[62] Dassa D, Kaladjian A, Azorin JM, et al. Clozapine in the treatment of psychotic refractory depression. Br J Psychiatry1993; 163: 822-824.

[63] Ranjan R, Meltzer HY. Acute and long-term effectiveness of clozapine in treatment-resistant psychotic depression. Biol Psychiatry 1996; 40: 253-258.

[64] Schulte R, Nolen WA. Antipsychotica. In: Kupka RW, Knoppert-van der Klein EAM, Nolen WA (red.). Handboek Bipolaire stoornissen. De Tijdstroom, Utrecht 2008, pag. 269-283.

[65] PFJ Schulte and the ClozapinePlusCollaborationGroup. Clozapine: anti-aggressive effect and compulsory treatment. Proceedings of the 5th European Congress on Violence in Clinical Psychiatry (eds. P. Callaghan, T. Palmstierna, H. Nijman, N. Oud), p. 303-307, Publisher Kavanah, Dwingeloo 2007. http://www.oudconsultancy.nl/Resources/Violence_in_Clinical_Psycha.pdf

[66] Glazer WM, Dickson RA. Clozapine reduces violence and persistent aggression in schizophrenia. Journal of Clinical Psychiatry 1998; 59 (suppl. 3): 8-14.

[67] Volavka J. The effects of clozapine on aggression and substance abuse in schizophrenic patients. Journal of Clinical Psychiatry 1999; 60(suppl 12): 43-46.

[68] Spivak B, Shabash E, Sheitman B, et al. The effects of clozapine versus haloperidol on measures of impulsive aggression and suicidality in chronic schizophrenia patients: an open, nonrandomized, 6-month study. J Clin Psychiatry 2003;64:755-760.

[69] Frankle WG, Shera D, Berger-Hershkowitz H, et al. Clozapine-associated reduction in arrest rates of psychotic patients with criminal histories. American Journal of Psychiatry 2001; 158: 270-274.

[70] Stoner SC, Wehner Lea JS, Dubisar BM, et al. Impact of clozapine versus haloperidol on conditional release time and rates of revocation in a forensic psychiatric population. J Pharm Technol 2002;18:182-6.

[71] Citrome L, Volavka J, Czobor P, Sheitman B, Lindenmayer JP, McEvoy J, Cooper TB, Chakos M, Lieberman JA. Effects of clozapine, olanzapine, risperidone, and haloperidol on hostility among patients with schizophrenia. Psychiatr Serv. 2001 Nov;52(11):1510-4.

[72] Volavka J, Czobor P, Nolan K, Sheitman B, Lindenmayer JP, Citrome L, McEvoy JP, Cooper TB, Lieberman JA. Overt aggression and psychotic symptoms in patients with schizophrenia treated with clozapine, olanzapine, risperidone, or haloperidol. J Clin Psychopharmacol. 2004 Apr;24(2):225-8.

[73] Krakowski MI, Czobor P, Citrome L, Bark N, Cooper TB. Atypical antipsychotic agents in the treatment of violent patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry. 2006 Jun;63(6):622-9.

[74] Drake RE, Xie H, Mc Hugo GJ, et al. The effects of clozapine on alcohol and drug use disorders among patients with schizophrenia. Schizophrenia Bulletin 2000; 26: 441-449.

[75] Ziedonis DM, Fisher W. Motivation-based assessment and treatment of substance abuse in patients with schizophrenia. Directions in Psychiatry 1996; 16: 1-8.

[76] Zimmet SV, Strous RD, Burgess ES, et al. Effects of clozapine on substance use in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder: a retrospective survey. Jounal of Clinical Psychopharmacology 2000; 20: 94-98.

[77] Green AI, Burgess ES, Dawson R, Zimmet SV, Strous RD. Alcohol and cannabis use in schizophrenia: effects of clozapine vs. risperidone. Schizophr Res. 2003 Mar 1;60(1):81-5.

[78] Brunette MF, Drake RE, Xie H, McHugo GJ, Green AI. Clozapine use and relapses of substance use disorder among patients with co-occurring schizophrenia and substance use disorders. Schizophr Bull. 2006 Oct;32(4):637-43.

[79] McEvoy J, Freudenreich O, McGee M, et al. Clozapine decreases smoking in patients with chronic schizophrenia. Biolological Psychiatry 1995; 37: 550-552.

[80]de Leon J, Diaz FJ, Josiassen RC, Cooper TB, Simpson GM. Does clozapine decrease smoking? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005;29(5):757-62.

[81] Meltzer HY, Okayli G. Reduction of suicidality during clozapine treatment of neuroleptic-resistant schizophrenia: impact on risk-benefit assessment. American Journal of Psychiatry 1995; 152: 183-190.

[82] Reid WH, Mason M, Hogan T. Suicide prevention effects associated with clozapine therapy in schizophrenia and schizoaffective disorder. Psychiatric Services 1998; 49: 1029-1033.

[83] Hennen J, & Baldessarini RJ. Suicidal risk during treatment with clozapine : a meta-analysis. Schizophrenia Res 2005;73:139-45.

[84] Tiihonen J, Lönnquist J, Wahlbeck K, Klaukka T, Niskanen A, Tanskanen A & Haukka J. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet 2009; DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60742-X.

[85] Meltzer HY, Alphs, L, Green AI, et al. Clozapine treatment for suicidality in schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT). Arch Gen Psychiatry.

2003 Jan;60(1):82-91. Erratum in: Arch Gen Psychiatry.2003 Jul;60(7):735.

[86] Balassa M, Deisenhammer E, Scherer H. Clozapine, ein nicht kataleptogenes Neuroleptikum, in der Behandlung von Verhaltensstörungen mit Erregungszuständen. Wiener Medizinische Wochenschrift 1971; 121: 90-92.

[87] Chengappa KNR, Baker RW, Sirri C. The successful use of clozapine in ameliorating severe self mutilation in a patient with borderline personality disorder. J Personality Dis 1995; 9: 76-82.

[88] Benedetti F, Sforzini L, Colombo C, et al. Low-dose clozapine in acute and continuation treatment of severe borderline personality disorder. J Clin Psychiatry 1998; 59:103-107.

[89] Chengappa KNR, Ebeling T, Kang JS, et al. Clozapine reduces severe self-mutilation and aggression in psychotic patients with borderline disorder. J Clin Psychiatry 1999; 60: 477-484.

[90] Frankenburg FR, Zanarini MC. Clozapine treatment of borderline patients: a preliminary study. Compr Psychiatry. 1993 Nov-Dec;34(6):402-5.

[91] Wheatley M, Plant J, Reader H, et al. Clozapine treatment of adolescents with posttraumatic stress disorder and psychotic symptoms. J Clin Psychopharmacology 2004;24:167-173.

[92] PFJ Schulte and the ClozapinePlusCollaborationGroup. Clozapine: anti-aggressive effect and compulsory treatment. Proceedings of the 5th European Congress on Violence in Clinical Psychiatry (eds. P. Callaghan, T. Palmstierna, H. Nijman, N. Oud), p. 303-307, Publisher Kavanah, Dwingeloo 2007. http://www.oudconsultancy.nl/Resources/Violence_in_Clinical_Psycha.pdf

[93] Dev VJ, Krupp P. Adverse event profile and safety of clozapine. Rev Contemp Pharmacother 1995; 6: 197-208.

[94] Sajatovic M, Jaskiw G, Konicki PE, et al. Outcome of clozapine therapy for elderly patients with refractory primary psychosis. Int J Ger Psychiatry 1997; 12: 553-558.

[95] Sajatovic M, Ramirez LF, Garver D, et al. Clozapine therapy for older veterans. Psych Serv 1998; 49: 340-344.

[96] Lee HS, Kwon KY, Alphs LD, et al. Effect of clozapine on psychogenic polydipsia in chronic schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1991; 11: 222-223.

[97] Canuso CM, Goldman MB. Clozapine restores water balance in schizophrenic patients with polydipsia-hyponatremia syndrome. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1999; 11: 86-90.

[98] Mendelowitz AJ, Gerson SL, Alvir J, et al. Clozapine-induced agranulocytosis. Risk factors, monitoring and management. CNS Drugs 1995; 4: 412-421.

[99] Lokshin P, Lerner V, Miodownik C, et al. Parenteral clozapine: five years of experience. (letter). J Clin Psychopharmacology 1999;19:479-480.

[100] Schulte PFJ, Juan J. Stienen, Jan Bogers, Dan Cohen, Daniel van Dijk, Wendell H. Lionarons, Sophia L. Sanders, and Adolph H. Heck. Compulsory treatment with clozapine: a retrospective long-term cohort study. Int J Law & Psychiatry 2007; 30: 539-545.

[101] McLean G, Juckes L. Parenteral clozapine (clozaril) (letter). Australasian Psychiatry 2001;9:371.

[102] Mason AS, Granacher RP. Modes of Administration, in: Clinical Handbook of Antipsychotic Drug Therapy. Brunner/Mazel, New York, 1980.

[103] Ramuth S, Flanagan RJ, Taylor DM. A liquid clozapine preparation for oral administration in hospital. Pharmaceutical Journal 1996; 257:190-191.

[104] Olesen OV. Therapeutic drug monitoring of clozapine treatment. Therapeutic threshold value for serum clozapine concentrations. Clin Pharmacology 1998; 34: 497-502.

[105] Schulte PFJ. Clozapin bei therapieresistenter Schizophrenie. Plasmaspiegel und Dauer eines ausreichenden Behandlugnsversuchs. Psychopharmakotherapie 2003;10:102-111.

[106] Schulte PFJ. What is an adequate trial with clozapine? Therapeutic drug monitoring and time to response in treatment-refractory schizophrenia. Clinical Pharmacokinetics 2003;42:607-618.

[107] VanderZwaag C, McGee M, Mc Evoy JP, et al. Response of patients with treatment-resistant schizophrenia to clozapine within three serum level ranges. Am J Psych 1996; 153: 1579-1584.

[108] Kaladjian A, Bery B, Deutrmeny E, et al. Clozapine monitoring: plasma or serum levels? Ther Drug Monitor 1999; 21: 327-329.

[109] de Leon J, Odom-White A, Josiassen RC, et al. Serum antimuscarinic activity during clozapine treatment. J Clin Psychopharmacol 2003;23:336-341.

[110] Simpson G, Cooper T. Clozapine plasma-levels and convulsion. Am J Psychiatry 1978; 135: 99-100.

[111] Yusufi B, Mukherjee S, Flangan R, et al. Prevalence and nature of side effects during clozapine maintenance treatment and the relationship with clozapine dose and plasmaconcentration. Int Clin Psychopharmacol 2007;22:238-243.

[112] Oleson O, Thomsen K, Jensen P, et al. Clozapine serum levels and side-effects during steady-state treatment of schizophrenic patients: a cross-sectional study. Psychopharmacology 1995; 117: 371-378.

[113] Fabrazzo M, Esposito G, Fusco R, et al. Effect of treatment duration on plasma levels of clozapine and N-desmethylclozapine in men and women. Psychopharmacology 1996; 124: 197-200.

[114] Rostami-Hodjegan A, Amin AM, Spencer EP, et al. Influence of Dose, Cigarette Smoking, Age, Sex, and

Metabolic Activity on Plasma Clozapine Concentrations: A Predictive Model and Nomograms to Aid Clozapine

Dose Adjustment and to Assess Compliance in Individual Patients. J Clin Psychopharmacol 2004;24:70–78

[115] Jacquenod Sirot E, Knezevic B, Perla Morena G, Harenberg S, Oneda B, et al. ABCB1 and cytochrome P450 polymorphisms. Clinical pharmacogenetics of clozapine. J Clin Psychopharmacol 2009;29:319-326.

[116] Van der Molen-Eijgenraam M, Blanken-Meijs JTHM, Heeringa M, et al. Delirium door stijging van clozapinespiegels tijdens ontstekingsreactie. Ned Tijdschr Geneesk 2001; 145: 427-430.

[117] De Leon J. Respiratory infections rather than antibiotics may increase clozapine levels: a critical review of the literature. J Clin Psychiatry 2004;65:1144-1145. Eur J Clin Pharmacol 2001;57:705-708.

[118] Raaska K, Raitasuo V, Neuvonen PJ. Effect of influenza vaccination on serum clozapine and its main metabolite concentrations in patients with schizophrenia.

[119] Raaska K, Raitasuo V, Arstila M, Neuvonen PJ. Bacterial pneumonia can increase serum-concentration of clozapine. Eur J Clin Pharmacol 2002;58:321-322.

[120] Renton KW. Cytochrome P450 regulation and biotransformation during inflammation and infection. Curr Drug Metab 2004;%:235-243.

[121] AitkenAE, Richardsen TA, Morgan ET. Regulation of drug-metabolizing enzymes. Annu Rev Pharmacol toxicol 2006;46:123-149.

[122] Crawford JH, Yang S, Zhou M, Simms HH, Wang P. Down-regulation of hepatic CYP1A2 plays an important role in inflammatory responses in sepsis. Crit Care Med. 2004 Feb;32(2):502-8.

[123] Pfuhlmann B, Hiemke C, Unterecker St, Burger R, Schmidtke P et al. Toxic clozapine serum levels during inflammatory reactions. J Clin Psychopharmacol 2009;29:302-394.

[124] Touw D. Metabolisme van clozapine. Een analyse van de variabelen die het metabolisme van clozapine kwantitatief kunnen beïnvloeden. Pharmaceutisch Weekblad 1995; 130: 256-262.

[125] Taylor D. Pharmacokinetic interactions involving clozapine. Br J Psychiatry 1997; 171: 109-112.

[126] Eiermann B, Engel G, Johansson I, et al. The involvement of CYP1A2 and CYP3A4 in the metabolism of clozapine. Br J Clin Pharmacol 1997; 44: 439-446.

[127] Jerling M, Lindström L, Bondesson U, et al. Fluvoxamine inhibition and carbamazepine induction of the metabolism of clozapine: evidence from a therapeutic drug monitoring service. Therapeutic Drug Monitoring 1994; 16: 368-374.

[128] Centorrino F, Baldessarini R, Frankenburg F., et al. Serum levels of clozapine and norclozapine in patients treted with selective serotonin reuptake inhibitors. Am J Psychiatry 1996; 153: 820-822.

[129] Khan AY, Preskorn SH. Increase in plasma levels of clozapine and norcloxapine after administration of nefazodone. Journal of Clinical Psychiatry 2001, 62:375-376.

[130] Hägg S, Spigset O, Mjörndal T, Granberg K, Persbo-Lundqvist G, Dahlqvist R. Absence of interaction between erythromycin and a single dose of clozapine. Eur J Clin Pharmacol 1999); 55: 221-226

[131] Taylor D, Ellison Z, Ementon Shaw L, et al. Co-administration of citalopram and clozapine: effect on plasma clozapine levels. Int Clin Psychopharmacology; 13: 19-21.

[132] Eggert A, Crismon ML, Dorson PG. Lack of effect of fluoxetine on plasma-clozapine concentrations. Journal of Clinical Psychiatry 1994; 55: 454-455.

[133] Brosen K, Naranjo CA. Review of pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction studies with citalopram. Eur Neuropsychopharmacol. 2001 Aug;11(4):275-83.

[134] Spina E, Scordo MG, D'Arrigo C. Metabolic drug interactions with new psychotropic agents. Fundam Clin Pharmacol. 2003 Oct;17(5):517-38.

[135] Wetzel H, Anghelescu I, Szegedi A, et al. Pharmacokinetic interactions of clozapine with selective sertonin reuptake inhibitors: differential effects of fluvoxamine and paroxetine in a prospective study. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: 2-9.

[136] Avenoso A, Facciola G, Scordod MG, Gitto C, Drago Ferrante G, et al. No effect of citalopram on plasma levels of clozapine, ripseriodn and their active metabolites in patients with chronic schizophorenia. Clin Durg Invest 1998;16:393-98.

[137] http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/Clozaril.pdf (accessed 19-2-2006)

[138] Chang W, Augustin B, Lane H, et al. In-vitro and in-vivo evaluation of the drug-drug interactions between fluvoxamine and clozapine. Psychopharmacology (Berl) 1999; 145: 91-98.

[139] Szegedi A, Anghelescu I, Wiesner J, et al. Addition of low-dose fluvoxamine to low-dose clozapine monotherapy in schizophrenia: drug monitoring and tolerability data from a propsective clinical trial. Pharmacopsychiatry 1999; 32: 148-153.

[140] Lammers C, Deuschle M, Weigmann H, et al. Coadministration of clozapine and fluvoxamine in psychotic patients--clinical experience. Pharmacopsychiatry 1999; 32: 76-77.

[141] Bender S, Eap C. Very high cytochrome P4501A2 activity and nonresponse to clozapine. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 1048-149.

[142] Dequardo J, Roberts M. Elevated clozapine levels after fluvoxamine initiation. Am J Psychiatry 1996; 153: 840-841.

[143] Fabrazzo M, La Pia S, Monteleone P, et al. Fluvoxamine increases plasma and urinary levels of clozapine and its major metabolites in a time- and dose-dependatn manner. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 708-710.

[144] Choc M, Lehr R, Hsuan F, et al. Multiple dose pharmacokinetics of clozapine in patients. Pharm Res 1987; 4: 402-405.

[145] Oyewumi, L., Freeman, D., e.a. (1995). Can low-dose clozapine pharmacokinetics predict steady-state plama-concentration? Therapeutic Drug Monitoring, 17, 137-141.

[146] Schulte PFJ. Clozapin bei therapieresistenter Schizophrenie. Plasmaspiegel und Dauer eines ausreichenden Behandlugnsversuchs. Psychopharmakotherapie 2003;10:102-111.

[147] Chong SA, Remington G. Clozapine augmentation: safety and efficacy. Schizophrenia Bulletin 2000; 26: 421-440.

[148] Barbui C, Signoretti A, Mule S, Boso M, Cipiani A. Does the addition of a second antipsychotic drug improve clozapine treatment? Schizophrenia Bull 2009; 35: 458-68.

[149] Shiloh R, Zemishlansky Z, Aizenberg D, et al. Sulpiride augmentation in people with schizophrenia partially responsive to clozapine. Br J Psychiatry 1997; 171: 569-573.

[150] Honer WG, Thornton AE, Chen EY, et al. Clozapine alone versus clozapine and risperidon with refractory schizophrenia. N Eng J Med 2006;354:472-82.

[151] Josiassen RC, Joseph A, Kohegyi E, et al. Clozapine augmented with risperidone in the treatment of schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry. 2005 Jan;162(1):130-6.

[152] Anil Yagcioglu AE, Kivircik Akdede BB, Turgut TI, et al. A double-blind controlled study of adjunctive treatment with risperidone in schizophrenic patients partially responsive to clozapine: efficacy and safety.
J Clin Psychiatry. 2005 Jan;66(1):63-72.

[153] Chang JS, Ahn YM, Park HJ, Lee KY, Kim SH, Kang UG, Kim YS. Aripiprazole augmentation in clozapine-treated patients with refractory schizophrenia: an 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial.

J Clin Psychiatry. 2008 May;69(5):720-31.

[154] Wu G, Dias P, Wu Ch, Li G, Kumar Sh, et al. Hyperglycemia, hyperlipidemia and periodic paralysis; a case report of new side effects of clozapine. Prog Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat 2000; 24:1395-1400.

[155] Tiihonen, J., Wahlbeck, K, & Kiviniemi, V. (2009). The efficacy of lamotrigine in clozapine-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research, doi:10.1016/j.schres.2009.01.002

[156] Lucenaa, D, Fernandesa B, Berke M, Dodde S, Medeirosc DW, et al. Improvement of schizophrenia negative and positive symptoms with memantine as add-on therapy to clozapine: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Bipolar Disorders, 11 (Suppl. 1), 57.

[157] Peet M, Horrobin DF. A dose-ranging study of the effects of ethyl-eicosapentaenoate in patients with ongoing depression despite apparently adequate treatment with standard drugs.

Arch Gen Psychiatry. 2002 Oct;59(10):913-9.

[158] Emsley R, Myburgh C, Oosthuizen P, van Rensburg SJ. Randomized, placebo-controlled study of ethyl-eicosapentaenoic acid as supplemental treatment in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2002 Sep;159(9):1596-8.

[159] Zoccali R, Muscatello MR, Cedro C, Neri P, La Torre D, Spina E, Di Rosa AE, Meduri M. The effect of mirtazapine augmentation of clozapine in the treatment of negative symptoms of schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled study. Int Clin Psychopharmacol. 2004 Mar;19(2):71-6.

[160] Small JG, Klapper MH, Malloy FW, Steadman TM.Tolerability and efficacy of clozapine combined with lithium in schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychopharmacol. 2003 Jun;23(3):223-8.

[161] Kho KH, Blansjaar BA, de Vries S, Babuskova D, Zwinderman AH, Linszen DH. Electroconvulsive therapy for the treatment of clozapine nonresponders suffering from schizophrenia--an open label study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2004 Dec;254(6):372-9.

[162] Hustig H, Onilov R. ECT rekindles pharmacological response in schizophrenia. European Psychiatry 2009. doi:10.1016/j.eurpsy.2009.04.005

[163] Edge SC, Markowitz JS, Devane CL. Clozapine drug-drug interactions: a review of the literature. Human Psychopharmacology 1997; 12: 5-20.

[164] Junghan U, Albers M. Woggan B. Increased risk of haematological side-effects in psychiatric patients treated with clozapine and carbamazepine? Pharmacopsychiatry 1993; 26: 262.

[165] Zie onder 78 Dev en Krupp

[166] Hansen TE, Casey DE, Hoffman WF. Neuroleptic intolerance. Schizophrenia Bull 1997; 23: 567-582.

[167] Lieberman JA, Kane JM, Johns CA. Clozapine: Guidelines for clinical management. J Clin Psychiatry 1989; 50: 329-338.

[168] Lader, M. Some adverse effects of antipsychotics: prevention and treatment. J Clin Psychiatry 1999; 60 (suppl. 12): 18-21.

[169] Yusufi B, Mukherjee S, Flangan R, et al. Prevalence and nature of side effects during clozapine maintenace treatment andthe relationship with clozpaine dose and plasmaconcentration. Int Clin Psychopharmacol 2007;22:238-243.

[170] Burke M, Sebastian CS. Treatment of clozapine sedation. Am J Psychiatry 1993; 150: 1900-1901.

[171] Miller SC. Methylphenidate for clozapine sedation. Am J Psychiatry 1996; 153: 1231-1232.

[172] Wong J, Delva N. Clozapine-induced seizures: recognition and treatment. Can J Psychiatry. 2007 Jul;52(7):457-63.

[173] Ananth JA, Parameswaran S, Gunatilake S, et al. Neuroleptic malignant syndrome and atypical antipsychotic drugs. J Clin psychaitry 2004;65:464-470.

[174] Weller M, Kornhuber J. Clozapine rechallenge after an episode of "neuroleptic malignant syndrome". Br J Psychiatry 1992; 161: 855-856.

[175] Moncrieff J. Does antipsychotic withdrawal provoke psychosis? Review of the literature on rapid onset psychosis (supersensitivity psychosis) and withdrawal-related relapse. Acta Psychiatr Sand 2006;114:3-13.

[176] Seeman P, Tallerico T. Rapid release of antipsychotic drugs from dopamine D₂ receptors: an explanation for low receptor occupancy and early clinical relapse upon withdrawal of clozapine or quetiapine. Am J Psychiatry 1999; 156: 876-884.

[177] Seppala N, Kovio C, Leinonen E. Effect of anticholinergics in preventing acute deterioration in patients undergoing abrupt clozapine withdrawal. CNS Drugs. 2005;19(12):1049-55.

[178] Tollefson GD, Dellva MA, Mattler CA, Kane JM, Wirshing DA, Kinon BJ. Controlled, double-blind investigation of the clozapine discontinuation symptoms with conversion to either olanzapine or placebo. The Collaborative Crossover Study Group. J Clin Psychopharmacol. 1999 Oct;19(5):435-43.

[179] Meltzer HY, Cola PA, & Parsa M. marked elevations pf serum creatine kinase activity associated with antipsychotic drug treatment. Neuropsychopharmacology 1996;15:395-405.

[180] Koren W, Koren E, Nacasch N, e.a. Rhabdomyolysis assocaited with clozpaine treatment in a patient with decreased calcium-dependant potassium permeability of cell membranes. Clin Nueropharmacology 1998;21:262-264.

[181] Devarajan S, Dursun SM. Antipsychotic drugs, serum creatine kinase (CPK) and possible mechanisms. Psychopharmacology 2000;152:122.

[182] Boot E, de Haan L. Massive increase in serum creatine kinase during olanzapine and quetiapine treatment, not during treatment with clozapine. Psychopharmacology 2000;150:347-348.

[183] Meltzer HY. Massive serum creatine kinase increases with atypical antipsychotic drugs: what is the mechanism and the message? Psychopharmacology 2000;150:349-350.

[184] Reznik I, Volchek L, Mester R, e.a. Myotoxicity and neurotoxicity during clozpainje treatment. Clin Neuropharmacol 2000;23:276-280.

[185] Scelsa SN, Simpson DM, Mc Quistion HL, e.a. Clozpaine-induced myotoxicity in patients with chronic psychotic disorders. Neurology 1996;47:1518-1523.

[186] Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Clozapine, olanzapine and rhabdomyolysis. September 2004.

[187] Sleutjes FMAM, Hermens WAJJ. Een bijwerking van clozapine. Speculaties over speekselvloed. Pharmaceutisch Weekblad 2002; 28: 982-985.

[188] Van der Burg J JW, , Didden R, Jongerius PH, & Rotteveel JJ. A descriptive analysis of studies on behavioural treatment of drooling (1970–2005). Developmental Medicine & Child Neurology 2007, 49: 390–394.

[189] Van der Burg J JW, , Didden R, Engbers N, Jongerius PH, & Rotteveel JJ. Self-management treatment of drooling: A case series. J. Behav. Ther. & Exp. Psychiat. 40 (2009) 106–119.

[190] Syed R, Au K, Cahill C, Duggan L, He Y, et al. Pharmacological interventions for clozapine-induced hypersalivation. Cochrane Database of Systematic Reviews. 1, 2009.

[191] Hockstein NG, Samadi DS, Gendron K, Handler SD. Sialorrhea: a management challenge. Am Fam Physician. 2004 Jun 1;69(11):2628-34. (binnenhalen bij: http://www.aafp.org/afp/20040601/2628.pdf)

[192] Gaftanyuk O & Trestman RL. Scopolamine patch for clozapine-induced sialorrhea. Psychiatr Serv 2004; 55: 318.

[193] Calderon J, Rubin E, Sobota W. Potential use of ipatropium bromide for the treatment of clozapine-induced hypersalivation: a preliminary report. Int Clin Psychopharmacology 2000;15:49-52.

[194] Freudenreich O, Beebe M, Goff DC. Clozapine-induced sialorrhea treated with sublingual ipratropium spray: a case-series. J Clin Psychopharmacology 2004;24:98-100.

[195] Hyson HC, Johnson AM, Jog MJ. Sublingual atropine for sialorrhea secondary to parkinsonism: a pilot study. Movement disorders 2002;17:1318-1320.

[196] Comley C, Gallelty C, Ash D. Use of atropine eye drops for clozapine induced hypersalivation. Austr. New Zealand J Psychiatry 2000;34:1033-1034.

[197] Fischer RB, Eichrhon M. Was tun bei neuroleptikainduzierter Hypersalivation? Psychaitrische Praxis 2001;28:249-250.

[198] Tessier P, Antonello C. Clozapine and sialorrhea: update. J Psychiatry & Neuroscience 2001;26:253.

[199] Christiaens V, Pieters G. Hypersalivatie door clozapine: oorzaken en behandelmogelijkheden. Tijdschrift voor Psychiatrie 2005;47:39-44.

[200] Vink J. Koorts en leukocytose als voorbijgaande bijwerkingen van clozapine. Tijdschrift voor Psychiatrie 2000; 42: 121-125.

[201] Mathias CJ, Kimber JR. Treatment of postural hypotension. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65: 285-289.

[202] Lieberman JA, Kane JM, Johns CA. Clozapine: Guidelines for clinical management. J Clin Psychiatry 1989; 50: 329-338.

[203] Whitworth AB, Fleischhacker WW. Adverse effects of antipsychotic drugs. Int Clin Psychopharmacology 1995; 9: 21-27.

[204] Henderson DC, Daley TB, Kunkel L, et al. Clozpaine and hypertension: a chart review of 82 patients. J Clin Psychiatry 2004;65:686-689.

[205] Kang UG, Kwon JS, Ahn YM, et al. Electrocardiographic abnormalities in patients treated with clozapine. J Clin Psychiatry 2000; 61: 441-446.

[206] Ray WA, Chung CP, Murray KT, Hall K, Stein CM. Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. N Engl J Med 2009; 360: 225 – 235.

[207] Warner B, Hoffmann P. Investigation of the potential of clozapine to cause torsade de pointes. Adverse Drug React Toxicol Rev. 2002;21(4):189-203.

[208] Kilian JG, Kerr K, Lawrence C, et al. Myocarditis and cardiomyopathy associated with clozapine. Lancet 1999; 354: 1841-1845.

[209] Warner B, Alphs L, Schaedelin J, et al. Clozapine and sudden death. Lancet 2000; 355: 842.

[210] Walker AM, Lanza LL, Arellano F, et al. Mortality in current and former users of clozapine. Epidemiology 1997; 8: 671-677.

[211] Novartis (2000). Data on file.

[212] Cooper LT. Myocarditis. N Engl J Med 2009,; 360:1526-38.

[213] Layland JJ, Liew D & Prior DL. Clozapine-induced cardiotoxicity: a clinical update. MJA 2009; 190: 190-2.

[214] Van Bockel EAP, Tulleken JE, Ligtenberg JJM, et al. De betekenis van een verhoogde troponinewaarde zonder acute ischemische hartziekte. Ned Tijdschr Geneesk 2005;149:1879-83.

[215] Reinders J, Parsonage W, Lange D et al. Clozapinerelated myocarditis and cardiomyopathy in an Australian

metropolitan psychiatric service. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry 2004; 38: 915-922.

[216] Reid P. Clozapine rechallenge after myocarditis [letter]. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry

2001; 35: 249.

[217] Jayathilake I, Kumar Singh A. Clozapine rechallenge after myocarditis. Australasian Psychiatry 2009:17:421-422.

[218] Grohmann R, Rüther E, Sassim N, et al. Adverse effects of clozapine. Psychopharmacology 1989; 99 (suppl.): S101-S104.

[219] Smout AJP, Brummer RJ. Gastro-intestinale chirurgie en gastro-enterologie. X. Obstipatie: behandeling. Ned Tijdschr Geneesk 2000; 144: 884-886.

[220] De Bruin GJ, Bac DJ, va Puijenbroek EP, van der Klooster JM. Syndroom van Ogilvie als bijwerking van clozapine. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 2009;153:1969-1972.

[221] Pelizza, L & Melegari M. Clozapine-induced microscopic colitis. A case-report and review of the literature. J Clin Psychopharmacol 2007;27:571-74.

[222] Hawe, R & Bolton, JM. Response to clozapine-induced microscopic colitis. A case-report and review of the literature. J Clin Psychopharmacol 2008; 28: 454-55.

[223] Lieberman JA, Safferman AZ. Clinical profile of clozapine: adverse reactions and agranulocytosis. Psychiatr Q 1992; 62: 51-70.

[224] Allison D, Mentore J, Moonseong H, et al. Antipsychotic induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psych 1999; 156: 1686-1696.

[225] Meltzer HY, Alphs, L, Green AI, et al. Clozapine treatment for suicidality in schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT). Arch Gen Psychiatry. 2003 Jan;60(1):82-91. Erratum in: Arch Gen Psychiatry.2003 Jul;60(7):735.

[226] De Leon J, Diaz FJ, Josiassen RC, et al. Weight gain during a double-blind multidosage clozapine study. J Clin Psychopharmacology 2007;27:22-27.

[227] Simon V, van Winkel R, De Hert M. Are weight gain and metabolic side effects of atypical antipsychotics dose dependent? A literature review. J Clin Psychiatry. 2009 Jul;70(7):1041-50.

[228] Gaulin BD, Markowitz JS, Caley CF, et al. Clozapine-associated elevation in serum triglycerides. Am J Psychiatry 1999; 156: 1270-1272.

[229] Henderson DC, Cagliero E, Gray C, et al. Clozapine, diabetes mellitus, weight gain, and lipid abnormalities: a five-year naturalistic study. Am J Psychiatry 2000; 157: 975-981.

[230] Dursun SM, Szemis A, Andrews H, et al. The effects of clozapine on levels of total cholesterol and rated lipis in serum of patients with schizophrenia: a prospective study. J psychiatry Neurosci 1999; 24:453-355.

[231] Lu ML, Lane HY, Lin SK, et al. Adjunctive fluvoxamine inhibits clozapine-related weight gain and metabolic disturbances. J Clin Psychiatry 2004;65:766-771.

[232] American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists, North American Association for the Study of Obesity. Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 596-601.

[233] Koller, E.A., Schneider, B., Bennett, K., Dubitsky, G. (2001). Clozapine-associated diabetes mellitus. American Journal of Medicine, 11, 716-723.

[234] Lin CC, Bai YM, Lind, CY, et al. A retrospective study of clozapine and urinary incontinence in Chinese in-patients. Acta Psych Scand 1999; 100: 158-161.

[235] Fuller MA, Borovicka MC, Jaskiw GE, et al. Clozapine-induced urinary incontinence: incidence and treatment with ephedrine. J Clin Psychiatry 1996; 57: 514-518.

[236] Lieberman JA, Safferman AZ. Clinical profile of clozapine: adverse reactions and agranulocytosis. Psychiatr Q 1992; 62: 51-70.

[237] Bain BJ. Blood Cells. A practical guide. Second edition. Blackwell Science, London 1995, p. 152.

[238] Alvier JM, Lieberman JA, Safferman AZ, et al. Clozapine-induced risk factors in the United States. The New England Journal of Medicine 1993; 329: 162-167.

[239] Munro J, O'Sullivan D, Andrews C, et al. Active monitoring of 12760 clozapine recipients in the UK and Ireland. British Journal of Psychiatry 1999; 175: 576-580.

[240] FDA, schriftelijke mededeling, http://www.fda.gov/cder/foi/label/2005/019758s054lbl.pdf.

[241] Schuld A, Kraus T, Hinze-Selch D et al. Granulocyte colony-stimulating factor plasma levels during clozapine- and olanzapine-induced granulocytopenia. Acta psychiatr Scand 2000; 102: 153-155.

[242] Gerson SL, Meltzer H. Mechanisms of clozapine-induced agranulocytosis. Drug Safety 1992; 7 (suppl. 1): 17-25.

[243] Barnas C, Zwierzina H, Hummer M, et al. Granulocyte-macrophage colonystimulating factor (GM-CSF) treatment of clozapine-induced agranulocytosis: a case report. J Clin Psychiatry 1992; 53: 245-225.

[244] Lamberti JS, Bellnier TJ, Schwarkopf SB, et al. Filgrastim treatment of three patients with clozapine-induced agranulocytosis. J Clin Psychiatry 1995; 56: 256-259.

[245] Sperner-Unterweger B, Czeipek I, Gaggl S, et al. Treatment of severe clozapine-induced neutropenia with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). Br J Psychiatry 1998; 172: 82-84.

[246] Conus P, Nanzer N, Baumann P. An alternative to interruption of treatment in recurrent clozapine-induced severe neutropenia. Br J Psychiatry 2001; 179: 180.

[247] Kumar V. schriftelijke mededeling, http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/slides/3959S1_02_C-Novartis-Kumar.ppt.

[248] Schulte PFJ. The risk of clozapine-associated agranulocytosis and mandatory white
blood cell monitoring. The Annals of Pharmacotherapy, Annals of Pharmacotherapy 2006;40:683-688. DOI 10.1345/aph.1G396.

[249] van der BijlJR, Arends J, Slooff CJ, Schulte PFJ, Erjavec Z. Rechallenge met clozapine na granulocytopenie of agranulocytose; een verantwoorde interventie bij patiënten met een therapieresistente psychose? In: Terugvalpreventie bij schizofrenie en verwante psychosen (C.J. Slooff, F. Withaar, M. van der Gaag, eds.). Kenniscentrum Schizofrenie Nederland. Assen, Den Haag, Groningen, Amersfoort, Utrecht, 2005.

[250] FDA, schriftelijke mededeling, http://www.fda.gov/cder/foi/label/2005/019758s054lbl.pdf.

[251] Kanaan R, & Kerwin RW. Lithium and clozapine rechallenge: a retrospective case analysis. J Clni Psychiatry 2006;67:756-760.

[252] Whiskey E, & Taylor D. Restarting clozapine after neutropenia: evaluating the possibilities and practicalities. CNS Drugs. 2007;21(1):25-35.

[253] Conus P, Nanzer N, Baumann P. An alternative to interupton of treatment in recurrent clozapine-induced severe neutropenia. Br J Psychiatry 2001;179:180.

Rajagopal G, Graham JG, Haut FF. Preventio of clozapine-induced granulocytopenia/agranulocytosis wiht granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) in an intellectually disabled patient with schizophrenia. J Intellect Disabil Res 2007;51(part1): 82-85.

[254] Sperner-Unterweger B. Czeipek I, Gaggl S, Geissler D, Spiel G, et al. Treatment of severe clozapine-induced neutropenia with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF): remission despite continuous treatment with clozapine. Br J Psychiatry 1998:172:82-84.

[255] Hägg S, Rosenius S, Spigset O. Long-term combination with clozapine and filgrastim in patients with clozapine-induced agranulocytosis. Int Clin Psychopharmacol 2003;18:173-174.

[256] Ghaznavi S, Nakic M, Rao P, Hu J, Brewer JA, et al. Rechallenging with clozapine following neutropenia: treatment options for refractory schizophrenia. Am J Psychiatry 2008;165(7):813-8.

[257] Tigue CC, McKoy M, Evans AM, Trifilio SM, Tallman MS, et al. Granulocyte-colony stimulating factor administration to healthy individuals and persons with chronic neutropenia or cancer: an overview of safety considerations from the Research on Adverse Drug Events and Reports project. Bone Marrow Transplant 2007:40:185-192.

[258] A.R. van Gool, M.T. van der Velden, A.W. Oosten, E. van Meerten, W.M.A. Verhoeven, A.J.M. Loonen. Chemotherapie bij gebruik van clozapine; een verhoogde kans op agranulocytose? Tijdschrift voor Psychiatrie 50 (2008) 10, 673-678

[259] Le Blaye I, Donatini B. Acute overdosage with clozapine: a review of the available clinical experience. Pharmaceutical Medicine 1992; 6: 169-178.

[260] Peetoom JJ, Schulte PFJ. Coma door clozapine met benzodiazepinen: de rol van flumazenil. Tijdschrift voor Psychiatrie 2004;46:185-190.

Ia) Doelstelling